【百时美施贵宝PD-1招募患者13】一项在接受术后辅助性化疗的胃癌患者中开展的多中心、双盲、随机研究

1.  试验药物简介

PD-1 抗体 (programmed death 1) 程序性死亡受体 1 ，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是百时美施贵宝（ BMS ）研发的 Nivolumab 。

Nivolumab 还有其他名字： BMS-936558 、 ONO-4538 和 MDX-1106 。

本试验的适应症胃癌 术后辅助治疗 。

2. 试验目的

评价和对比 ONO-4538 联用替加氟–吉美拉西–奥替拉西钾（S-1 治疗）或卡培他滨 + 奥沙利铂（CapeOX治疗）术后辅助性化疗与安慰剂联用 S-1 治疗或 CapeOX治疗（下文简称化疗）在 D2 或更大范围的淋巴结清扫术后的pStage III 期胃癌（包括食管胃结合部癌）治疗中的疗效和安全性 。

3.  试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型： 平行分组

随机化：    随机化

盲法：        双盲

试验范围： 国际多中心试验

试验人数： 总体700人，中国112人

4. 入选标准

1 性别：男性或女性

2 年龄（签署知情同意时）：≥ 20 岁，≤ 80 岁

3 患者患有经组织学确认的胃腺癌（包括食管胃结合部癌）

4 患者经剖腹执行 D2 或更大范围淋巴结清扫术（包括脾脏保留 [ 忽略淋巴结 No.10 清扫 ] ）后没有残留癌（ R0 ）

5 根据总体术后结果，依照 AJCC/UICC TNM 分期第七版判定为病理分期 IIIA 、 IIIB 或 IIIC 期胃癌

6 无肝脏、腹膜或远处转移，腹水细胞学检查阴性

7 根据手术和随机分配前 28 天内的影像确定无转移或复发

8 可在第 21 天到第 42 天期间接受随机分配（第 0 天为手术当天）

9 可在随机分配后 14 天内接受试验药品和任一种方案规定的化疗

10 可为 PD-L1 表达分析提供肿瘤组织样本（保存的组织样本或最新的活检组织样本）

11 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分为 0 或 1

12 随机分配前 7 天内的最新实验室数据符合以下标准。若随机分配时的实验室检查日期不处在试验药品和任一种方案规定化疗的首次给药前 7 天内，则必须在试验药品和任一种方案规定化疗的首次给药前 7 天内再次进行这些检查，而随机分配前 7 天内的最新实验室数据必须符合以下标准。需注意的是，若患者在检查前 14 天内接受了粒细胞克隆刺激因子（ G-CSF ）或输血，则实验室数据无效。 - 白细胞≥ 4000/mm3 且中性粒细胞≥ 1500/mm3 - 血小板≥ 100000/mm3 - 血红蛋白≥ 9.0 g/dL - 天冬氨酸转氨酶（天冬氨酸氨基转移酶类） (AST [GOT]) 且丙氨酸转氨酶（谷丙转氨酶） (ALT [GPT]) ≤研究中心的正常值上限（ ULN ）的 3.0 倍 - 总胆红素≤ ULN 的 2.0 倍 - 肌酐≤ ULN 的 1.5 倍或肌酐清除率 >60 mL/min （实测值或用 Cockcroft – Gault 估计的值）

13 具有生育能力的女性（包括因化学绝经或其他医学原因导致绝经的女性） #1 必须同意在从签署知情同意书到研究治疗或伴随化疗末次给药后至少 5 个月（以较晚者为准）期间采取避孕措施 #2 。女性也必须同意在从签署知情同意书到研究药物或伴随化疗末次给药后至少 5 个月（以较晚者为准）期间不进行哺乳。

14 男性必须同意在从试验药品首次给药到试验药品或伴随化疗末次给药后至少 7 个月（以较晚者为准）期间采取避孕措施 #2 。 #1: 具有生育能力的女性是指经期已开始且不处于绝经后期和未接受手术绝育（例如，子宫切除术、双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术）的所有女性。绝经后期是指因非特定原因连续超过 12 个月闭经。正在使用口服避孕药或宫内节育器等机械避孕方法的女性应视为具有生育能力 .#2: 患者必须同意使用至少两种不同的以下避孕方法：男性患者或女性患者的男性伴侣需采用输精管切除术或避孕套，女性患者或男性患者的女性伴侣需采用输卵管结扎、子宫托、宫内节育器和口服避孕药。

5. 排除标准

1 患者曾接受胃癌非手术治疗（例如，放疗、化疗和激素疗法）

2 随机分配时体重与术前基线值相比下降≥ 15%

3 无法口服药物

4 多种原发性癌症（完全切除的基底细胞癌、 I 期鳞状细胞癌、原位癌、黏膜内癌、浅表膀胱癌或任何其他已至少 5 年未复发的癌症除外）

5 随机分配时有未缓解的术后并发症（例如术后感染、缝合破裂、消化道出血、胰漏）

6 当前或既往曾对任何其他抗体产品产生严重超敏反应

7 患有任何并发的自体免疫疾病或有慢性或复发性自体免疫疾病史。患有 1 型糖尿病、甲状腺功能减退但可通过激素替代治疗控制的患者、或者不需要系统性治疗的皮肤异常（例如白癜风、银屑病，或脱发）的患者，允许入组。

8 根据影像（最好是计算机断层扫描 CT ）或临床结果确认当前患有间质性肺病或有间质性肺病史

9 并发憩室炎或症状性胃肠道溃疡性疾病

10 需要治疗的心包积液、胸腔积液或腹水

11 随机分配前 180 天内发生短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血栓症或血栓栓塞史（肺动脉栓塞或深静脉血栓）

12 任何以下未得到控制的或重大心血管疾病史： - 在随机分配前 180 天内发生心肌梗塞 - 在随机分配前 180 天内发生未得到控制的心绞痛 - 纽约心脏病学会 (NYHA)III 或 IV 级充血性心力衰竭 - 在适当治疗后未得到控制的高血压（例如收缩压≥ 150 mmHg 或舒张压≥ 90 mmHg 持续 24 小时或更长时间） - 需要治疗（包括起搏器）的心律不齐

13 正在接受或需要抗凝血剂治疗（包括低剂量阿司匹林的抗血小板治疗除外）

14 未得到控制的糖尿病

15 需要治疗的系统性感染

16 存在奥沙利铂或卡培他滨禁忌（仅 CapeOX 组

17 存在替加氟–吉美拉西–奥替拉西钾禁忌（仅 S-1 组）

18 需要或在随机分配前 28 天内已经接受系统性皮质类固醇（暂时使用除外，例如为检查、变态反应预防或放疗相关水肿而使用）或免疫抑制剂

19 在随机分配前 28 天内接受过不针对胃癌的任何手术（涉及全身麻醉的任何手术 )

20 随机分配前 14 天内接受过手术（涉及局部或表面麻醉的任何手术）

21 在随机分配前 56 天内曾使用任何放射药剂（用于检查或诊断的放射药剂除外）

22 以下任何检查的结果为阳性：人类免疫缺陷病毒 -1 （ HIV-1 ）抗体、人类免疫缺陷病毒 -2 （ HIV-2 ）抗体、人 T 嗜淋巴细胞病毒 -1 （ HTLV-1 ）抗体、乙型肝炎表面（ HBs ）抗原或丙型肝炎病毒（ HCV ）抗体

23 HBs 抗原检查阴性但 HBs 抗体或乙肝核心（ HBc ）抗体阳性，并且有可检测到的乙肝病毒脱氧核糖核酸（ HBV-DNA ）水平

24 妊娠、哺乳或可能妊娠

25 在随机分配前 28 天（或对抗体产品而言为 90 天）内使用其他未经批准的药物

26 周围神经病变≥ 2 级（仅 CapeOX 组）

27 在化疗（包括奥沙利铂或卡培他滨）中出现出现≥ 3 级药物不良反应（仅 CapeOX 组），

28 在化疗（包括替加氟–吉美拉西–奥替拉西钾）中出现出现≥ 3 级药物不良反应（仅 S-1 组）

29 既往曾使用 ONO-4538 （ MDX-1106 或 BMS-936558 ）、抗 PD-1 抗体、抗 PD- L1 抗体、抗 PD-L2 抗体、抗 CD137 抗体、抗 CTLA-4 抗体或其他治疗性抗体或用于调节 T 细胞的药物疗法

30 经判定因特定原因无法签署知情同意书，例如并发痴呆

31 研究者或副研究员认为不适合参加本研究的其他患者

6. 医院和研究者信息