急性髓性白血病（AML），是成人常见的急性白血病，约占成人白血病的70%。美国国家癌症研究所（NCI）数据统计，2020年美国将有大约20,000例AML新增病例，而5年相对存活率为28.7％。同时，据估计2018年中国有19,700例AML新增病例，预计到2030年将达到24,200例。针对于此，在经历了数十年无新药上市的局面后，该领域治疗药物于近几年呈井喷式涌现，而IDH抑制剂似乎正在证明着这一临床价值！
1827年，法国医生报道了一例63岁的老人，症状为腹胀、发热、乏力等，后反复发热，且入院后很快死亡。尸检发现他的肝脾明显肿大，血液粘稠，“状如白粥”。这是世界上第一个对白血病患者精准描述的病例，并归结为白细胞增多相关。
1845年，英国病理学家在显微镜下观察到1例28岁肝脾肿大的男性患者，血液中有许多“无色小体”，和之前叙述的“白细胞增多”不同，称之为“白细胞病”。
1847年，正式命名“白血病”，后将慢性白血病又分为“脾型”和“淋巴型”；1913年，白血病被分为急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓系白血病。
按照当前已发现的AML致癌基因分类，主要有以下：1）细胞增殖作用相关重要信号通路的基因突变（AML患者发生率59%）；2）肿瘤抑制有关基因突变（AML患者发生率16%）；3）DNA甲基化有关的基因突变（AML患者发生率44%）；4）骨髓分化有关的基因突变（AML患者发生率22%）；5）染色体修饰有关的调节因子突变（AML患者发生率30%）；6）粘连复合物相关基因发生突变（AML患者发生率13%）；7）细胞内编码细胞核内外转运的穿梭蛋白NPM基因突变（AML患者发生率27%）；8）剪接体复合物相关基因突变（AML患者发生率14%），等。
目前AML的治疗仍以联合化疗和造血干细胞移植为主要手段，在过去近40年里，AML的标准治疗几乎没有进展，直到近年来一些靶向药物的获批上市。
传统的AML标准方案是以“7+3”，即7天阿糖胞苷+3天柔红霉素等蒽环类化学药进行诱导缓解，1～2个疗程后即可获得CR，随后再反复予以大剂量Ara-C进行缓解后治疗，或进行同种异体干细胞移植。
到了2017年，可以说这是AML靶向治疗史上具有划时代意义的一年，FDA批准了多个AML治疗药物，如FMS样酪氨酸激酶（FLT3）抑制剂midostaurin、柔红霉素和阿糖胞苷脂质体CPX351、IDH2抑制剂enasidenib，等；其中，midostaurin和CPX351可作为一线治疗，enasidenib可作为挽救治疗；随后，2018年再上市一款IDH1抑制剂Ivosidenib。因此，IDH抑制剂的临床效果获得了更多的关注。
图2.1 近年获批上市用于治疗AML的药物
来源：Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia June 2020
对于IDH，即异柠檬酸脱氢酶，其突变的发现时间较晚...2009年，在神经胶质瘤患者的基因筛查中发现R172位点的IDH2突变；后进一步的研究表明，15%~20%的AML患者会产生R172位点或R140位点的IDH2突变。
IDH的生理作用，主要为能量代谢过程，即在三羧酸循环代谢中，能够催化异柠檬酸转化为a-酮戊二酸(a-KG)；当IDH突变后，其酶活性发生改变，能够使a-KG转化为2-HG，导致2-HG在体内水平过高；2-HG能够竞争性地抑制a-KG依赖性双加氧酶，包括组蛋白脱甲基酶和DNA去甲基化酶，使组蛋白和DNA超甲基化，导致表观遗传学调节异常，从而阻断细胞分化，促进肿瘤细胞的增殖。
而随着对该靶点的深入研究，已相继在一系列恶性肿瘤中发现IDH突变，除AML外还包括较常见的骨髓异常增生综合征、血管免疫性T淋巴细胞癌、软骨瘤、胆管癌、肝内胆细胞癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等。
图3.1 IDH的生理作用特点
来源：Annals of Oncology 27: 599–608, 2016
目前，针对IDH这个靶点，全球已上市药物2个，均为新基公司与Agios联合开发的IDH抑制剂Enasidenib（2017上市）和Ivosidenib（2018上市），适应症均为急性髓性白血病。
Enasidenib，口服IDH2靶向抑制剂，由新基与Agios Pharmaceuticals共同研发；与标准治疗方案相比，携带IDH2突变的复发性或难治性AML成人患者经Enasidenib治疗后，整体生存时间由3.3个月延长至9.3个月。
2014年6月Enasidenib因AML获得美国孤儿药资格，8月获得治疗AML的绿色通道资格。2017年8月获美国FDA批准上市，用于治疗IDH2基因突变的成人复发或难治性AML，商品名为Idhifa®，共2个规格~50mg、100mg。而在不良反应方面，值得注意的是其临床出现的分化综合征和胆红素升高。且临床开发的适应症，还有肝功能衰退、软骨肉瘤、胆管癌、胶质瘤等。
Ivosidenib，也是由Celgene和Agios Pharmaceuticals合作开发，为口服IDH1靶向抑制剂，2015年因治疗急性骨髓性白血病而获得FDA快速通道和孤儿药资格，2018年7月获美国FDA批准上市，被批准用于治疗患有复发性或难治性AML的成人患者，商品名Tibsovo®。临床开发的适应症，同样为肝功能衰退、软骨肉瘤、胆管癌、胶质瘤，以及骨髓增生异常综合征。
除上述2个已上市的IDH抑制剂，当前进入临床III期的IDH抑制剂仍为Agios公司&新基公司开发的Vorasidenib，该品种已进入临床III期的适应症为脑胶质瘤、血液肿瘤、胆管癌。由此可以看出Agios公司&新基公司对于该方向的投入程度以及对该靶点的覆盖状态（这很符合新基公司对于产品的布局思路）。
而国内IDH抑制剂的开发，已进入临床阶段的品种为和记黄埔的产品HMPL-306，以及圣和药业的SH1573，适应症均用于治疗血液癌症。
