面对未知领域新型抗体药物的快速发展，机遇与挑战并存，华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨
诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories。详情参见：详细Agenda：
欢迎参加华人抗体协会2024年年会
。
用于中枢神经系统疾病的AOC (Antibody-Oligonucleotide-Conjugates ) 形式药物，目前暂无临床阶段分子，但已有MNC和Biotech有公开的专利，可见AOC分子在中枢神经系统的应用已经越来越受重视。目前在AOC领域有所布局的公司包括Avidity, Dyne，Lilly, Denali,等。应用于中枢神经系统疾病的的AOC技术平台比较见表一。其中礼来公开专利中AOC分子靶向APP, MAPT, SNCA等相关蛋白的基因，潜在可以应用于神经退行性疾病，如阿尔茨海默症、帕金森症等的治疗。
受体介导的小核酸的中枢递送，主要借助的是分布于中枢神经系统的受体，通过作用于相关受体的抗体分子，将小核酸转运跨越血脑屏障，之后再进入细胞，进行目标基因的靶向抑制。AOC用于中枢神经系统的疾病，有几大技术难点：
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选择合适的受体靶点介导跨BBB：
目前应用的最多的是TfR受体。
罗氏靶向Abeta和TfR的双抗Trotinemab的临床一期结果表明，通过TfR受体介导抗体分子跨过BBB，可以有效地提高抗体分子在中枢神经系统的浓度，提高药效，降低给药剂量和临床副作用。目前关于靶向TfR抗体的一些特性包括：
低亲和力
，罗氏分子与TfR亲和力在1×10E-7M水平，单价分子介导过脑效率更高；
不影响TfR与Tf的相关作用
，即不能影响TfR发挥铁转运的正常功能；
分子需要pH依赖性
，即在中性条件pH7.4下具有亲和力，而在酸性条件pH5.5下不结合或者亲和力极弱，保证分子可以有效地实现溶酶体逃逸, 从而实现跨BBB。TfR可以介导分子有效过BBB，但由于TfR在外周有广泛分布，尤其是在网织红细胞上有较多分布，可能会引起抗体介导的网织红细胞数量的下降，从而有贫血相关副作用。除TfR以外，其它一些分布于BBB的受体，例如IGF1R，CD98hc等，也可以实现跨BBB入脑的，目前也有靶向这些受体的分子处于早期研究的阶段。
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小核酸的入胞和溶酶体逃逸：
由于TfR等受体仅能辅助小核酸分子跨BBB进入中枢系统，而小核酸进一步发挥功能需要进入神经元等相关细胞并有效地从溶酶体逃逸，才能进一步发挥作用。小核酸分子本身带负电较多，提高其进入细胞和溶酶体逃逸地效率等是一个技术难点。
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分子偶联难点：
对于传统ADC分子而言目前主流的偶联技术是随机偶联，控制高DAR值，而对于小核酸来说，由于核酸带负电较多，且分子量较大，偶联过程中实现高DAR值较难，目前Avidity, Dyne, Denali和Lilly均选用定点偶联技术，即在抗体分子上选择合适位点进行突变引入cysteine, 再对核酸分子进行偶联，DAR值一般控制在1-2。根据礼来专利披露的数据，DAR1分子的PK更长，在脑组织的AOC分子浓度更高。Linker选择倾向使用不可裂解linker, 比如SMCC, 以保证分子的稳定性和进入细胞的浓度。AOC的抗体部分在溶酶体中降解，从而释放出作为payload的小核酸分子。
本文以Denali AOC分子为例，对于应用于CNS疾病的 AOC分子特点做一个简要介绍。Denali由前Genentech神经生物学领域研发人员创立，其过BBB平台技术也传承了相关分子的设计理念，即通过单价分子靶向TfR1， 靶向分子亲和力较低，具有较好的pH依赖性，从而实现较高的过BBB效率。Denali的AOC 技术平台被称为
oligonucleotide transport vehicle (OTV）
，其分子设计特点如图1所示：
图1：Denali OTV分子示意图
抗体部分为重链不对称的全抗分子，两条重链通过经典的knob-into-hole突变形成二聚体，knob链CH3区域经过改造，可以和hTfR1实现1:1结合，hole链CH2区域（Serine 239）突变引入额外的cysteine, 实现核酸分子的偶联。偶联使用的linker为maleimide-C6, 和ASO的5’端进行连接，抗体偶联ASO的DAR值为1。为了更好地研究TfR1介导的BBB递送，抗体的Fab区域不和体内任何相关蛋白靶点结合，避免靶点干扰AOC分子的分布。
和Roche 的Trotinemab类似，Denali OTV 与TfR1的亲和力也较弱，在1×10E-7M水平，在结合动力学上属于fast-on/fast-off模式，结合和解离都较快，从而更大地实现TfR1介导的分子中枢递送。
Denali发表文章研究了高亲和力双价TfR1抗体和单价低亲和力结合OTV分子的过脑效率，结果表明：双价结合分子会导致比较明显的TfR1受体内吞，降低TfR1受体水平，从而降低过脑效率。另外由于亲和力过强，双价TfR1抗体分子会发生vascular trapping现象，即大量分布在脑血管而不是脑实质中。在hTfR1 KI小鼠中，OTV分子的在脑中的浓度可以达到ASO分子的10倍以上，同时也显著高于双价结合TfR1分子介导过脑的ASO浓度。值得一提的是，单双价TfR1结合分子的靶组织递送效率区别在大脑最为明显，心脏其次，而在肝脏、肌肉等组织中区别不大。
图2 单价与双价TfR1结合分子的过脑效率比较
ASO或者是siRNA分子过脑效率极低，目前应用于中枢神经系统都需要通过鞘内注射（Intrathecal injection, IT）方式给药。Denali在灵长类动物的药代动力学研究表明（图3），鞘内注射给药的ASO, 在脑内各个区域的分布并不均匀，因此在各个区域对于目标基因的敲除效率差异较大，而通过OTV递送的ASO在脑内各区域的分布比较均一，对于目标基因的敲除水平也比较一致，在多个区域均能达到50%的敲除效率。
图3 单价与双价TfR1结合分子在脑部不同区域的敲除效率比较
总结
：TfR1抗体偶联小核酸分子AOC，潜在可能实现siRNA/ASO的中枢神经系统递送，极大提高这些分子的过脑效率，实现小核酸分子应用于中枢神经系统疾病的治疗。我们也期待未来有AOC分子能够进入临床验证阶段，在神经退行性疾病，例如AD、PD等疾病的治疗中有突破性的进展。
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1.
https://doi.org/10.1101/2023.04.25.538145
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2.
WO2024036096
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3.
WO2024006976
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4.
https://medically.roche.com/content/dam/pdmahub/restricted/neurology/ctad-2023/CTAD-2023-presentation-kulic-the-anti-amyloid-beta.pdf
面对未知领域新型抗体药物的快速发展，机遇与挑战并存，华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories。
协会希望作为加速抗体药物研发的平台，积极助力全球抗体类药物的研发。本次年会将全方位聚焦创新抗体的前沿方向，关注未知领域相关抗体药物的进展，把握全球抗体药物创新研究的机遇。
目前已经确定将出席本次年会的演讲嘉宾包括:
Dr. Gordon Freeman
(Professor of Medicine, Dana-farber cancer institute, Harvard medical school)
、
Dr. Mitchell Ho/何苗壮
（Senior Investigator, National Cancer Institute，华人抗体协会董事和顾问委员会主席，华人抗体协会旗下期刊Antibody therapeutics创刊主编）、
Dr. Zhiqiang An
(Vice-president of drug discovery, UThealth Houston)
、
Dr. Cheng Liu
（Founder, President and CEO, Eureka Therapeutics）
Dr. Janice Reichert
（COO, The Antibody Society, Inc.）、
Dr. Yu Qiu
(Head of AI Innovation - Antibody, Digital Biologics Platform (DBxP)/Large Molecule Research, Sanofi）、
Dr. Man-hee Suh
（CTO, Kactus Biosystems）
、
Dr. Marie Zhu
(CTO, WuXi XDC)以及三位年会墙报获奖者（2024年会墙报投稿见
距离投稿截止还剩2周 | 2024年华人抗体协会年会Poster Presentation
），以及新增加的演讲嘉宾
Dr. Yang Liu
(Founder, Chairman and CEO)，他们将带来创新抗体和CMC生产技术方面的技术报告，将聚焦于前沿领域的热点话题进行讨论，更多重量级演讲嘉宾仍在邀请确认中。
2024年5月11日(星期六)
Boston Cambridge Marriott Hotel
50 Broadway, Cambridge, MA 02142
自即日起，华人抗体协会2024年会
启动
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学生（students, post-docs, research associates, etc.）会议
注册费 $15，
会员会议注册费 $30，非会员会议注册费 $50，；
学生晚宴注册费
$100，
会员晚宴注册费 $100，
非会员
晚宴注册费 $150；
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