【文献速递】三重耐药的RRMM患者的真实世界临床实践的前瞻性研究

随着多发性骨髓瘤（MM）治疗的最新进展，MM患者的生存时间有所延长。然而，由于大多数患者出现复发和/或疾病对治疗产生耐药性，会经历多种标准药物类别的治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）、抗CD38单克隆抗体等。尽管对于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）有多种常规治疗选择，在真实世界临床实践（RWCP）中，缓解期通常较短，且每接受一线治疗后，治疗效果逐渐变差，这使得治疗选择变得愈加困难。

LocoMMotion（NCT04035226）是首项多国、前瞻性观察性研究，旨在评估在三重药物耐药患者中，真实世界临床治疗方案的有效性和安全性。其前瞻性研究设计使得研究者能够收集患者基线特征和结果参数，这些数据通常在常规临床实践中不会收集。LocoMMotion的先前结果（在16.1个月的中位随访期后）显示，三重药物耐药患者的治疗缺乏明确的标准护理方案，且临床结局较差。在初始治疗方案（入组后的第一次治疗）中，使用了91种独特的治疗方案，总体缓解率（ORR）为31.5%，中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，中位总体生存期（OS）为13.8个月。85.9%的患者报告了治疗相关的不良事件（TEAEs），其中56.5%的患者出现了3/4级不良事件。

本文报告了LocoMMotion最终分析的结果，包括成熟的生存数据、额外的亚组分析、后续治疗及其结果，以及长期安全性数据，包括第二原发性恶性肿瘤（SPM）和TEAEs。相关研究结果发表在 Leukemia 杂志上，现介绍如下。

LocoMMotion是一项前瞻性观察性研究，旨在探索RWCP在三重药物耐药的RRMM患者中的应用（即已接受过PIs、IMiDs和mAb治疗）。符合条件的患者需接受过≥3次前期治疗或其疾病对PIs和IMiDs耐药，且为三重药物耐药患者，且在最后一次治疗后或期间发生了疾病进展。进一步的入组标准包括年龄≥18岁，符合国际多发性骨髓瘤工作组（IMWG）标准的MM诊断；通过血清游离轻链（≥10 mg/dL和异常比值）或M蛋白（血清≥1.0 g/dL或尿液≥200 mg/24小时）评估的可测量疾病；以及ECOG表现状态为0或1的患者。患者来自75个欧洲国家（比利时、法国、德国、意大利、荷兰、波兰、俄罗斯、西班牙和英国）以及美国的临床中心。

LocoMMotion研究的主要疗效终点是初始治疗阶段的ORR，由RRC评估。次要疗效终点包括严格完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、缓解持续时间（DOR）、PFS、首次缓解时间和最佳缓解时间。

安全性评估包括不良事件（AEs）的发生率和严重性，包括治疗相关不良事件（TEAEs）和第二原发性恶性肿瘤。

图1 研究流程

在初始治疗阶段，患者使用了91种独特的RWCP治疗方案，包括糖皮质激素（91.5%）、蛋白酶体抑制剂（PIs，54.4%）、免疫调节药物（IMiDs，48.8%）和抗CD38单克隆抗体（9.7%）的各种组合（表1）。6例（2.4%）患者接受了干细胞移植（均为自体移植），7例患者（2.8%）接受了BCMA靶向治疗。总共有162例（65.3%）患者接受了≥3种药物的联合治疗。最常用的初始治疗方案为卡非佐米-地塞米松（Kd，14.1%）、泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松（PCd，14.1%）和泊马度胺-地塞米松（Pd，11.7%）；其他大多数方案使用的患者不到5人（其中15种方案仅有2例患者使用，46种方案每种仅有1例患者使用）。患者接受了中位数为4个周期的初始治疗；治疗的中位持续时间为4.0个月。221例患者（89.1%）中断了初始治疗，最常见的原因是疾病进展（PD，54.8%）、死亡（8.5%）和医生决定（8.5%）。共有27例患者完成了研究。

表1 纳入研究患者的基线信息

在后续治疗阶段，152例患者（61.3%）在初始治疗后接受了至少1次后续治疗。使用了134种独特的治疗方案；其中19种方案仅有2例患者使用，89种方案仅有1例患者使用。最常用的首次后续治疗方案为belantamab mafodotin（10.5%）和泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松（PCd，6.6%；表2）。在后续治疗中，也使用了多种双药和三药联合疗法，包括达雷妥尤单抗-卡非佐米-地塞米松、isatuximab-卡非佐米-地塞米松、卡非佐米-地塞米松（Kd）、泊马度胺-地塞米松（Pd）以及isatuximab-泊马度胺-地塞米松。与初始治疗相比，更多患者在后续治疗中接受了BCMA靶向治疗（初始治疗为2.8%，而后续治疗为39.5%）。患者在后续治疗上的中位时间为4.5个月。78例患者（占入组患者的31.5%）仅接受了1次后续治疗，74例（占29.8%）患者接受了≥2次后续治疗（图2）。

表2 各阶段的常见治疗方案

图2 接受LOT后续治疗的患者

使用RWCP治疗的患者，初始治疗的总ORR为31.9%，中位治疗持续时间为4.0个月，中位DOR为7.4个月。总体最佳缓解与前次数据的结果基本相同。没有患者达到sCR，1例患者（0.4%）达到了CR，32例患者（12.9%）达到了VGPR，46例患者（18.5%）达到了PR，14例患者（5.6%）有最小缓解，78例患者（31.5%）维持SD，43例患者（17.3%）出现PD。其中34例患者（13.7%）因死亡、AE或疾病进展过快而无法评估（RRC）。在这34例无法评估的患者中，研究者评估3例为缓解者，31例为不可评估、PD、SD或最小缓解。

在RRC可评估的反应者（n=79）中，中位首次缓解时间为1.9个月，中位最佳缓解时间为2.4个月。研究者评估的ORR结果为34.7%，与RRC评估结果高度一致。RRC评估的中位PFS为4.6个月，中位OS为13.8个月（图3）。12个月和24个月的PFS率分别为21.0%和10.5%；12个月和24个月的OS率分别为53.4%和33.7%。

图3 RWCP治疗患者预后情况

预先指定的亚组分析显示，基线的高风险疾病特征对ORR的影响较小，包括接受≥4次前期治疗（29.9%）、研究入组时为国际分期系统（ISS）III期（29.5%）、髓外浆细胞瘤（29.2%）、五药耐药性多发性骨髓瘤（23.3%）和五药暴露多发性骨髓瘤（28.6%）（见图4）。在基线时血小板水平较低（<75 × 10^9/L）的患者中，ORR较低（14.8% vs 37.6%，与血小板水平≥75 × 10^9/L的患者相比），以及有三重药物耐药性多发性骨髓瘤的患者（26.9% vs 45.5%，与没三重药物耐药性多发性骨髓瘤的患者相比），相比于没有这些风险因素的患者。部分风险因素也影响了PFS的结果，包括髓外浆细胞瘤、三重药物耐药性、五重药物耐药性、低血小板水平、乳酸脱氢酶（LDH）>245 U/L。OS结果在基线ECOG表现状态（PS）≥1的患者中较差，ISS II或III期的患者，LDH>245 U/L，低血小板水平，以及五药耐药性多发性骨髓瘤患者。

图4 RRC总体缓解率亚组分析的森林图

对于未达到（n=215）与达到（n=33）≥VGPR的患者，结局较差。未达到≥VGPR的患者的中位PFS为3.9个月，而达到≥VGPR的患者中位PFS为15.2个月，中位OS分别为10.9个月和无法估算。达到≥VGPR的患者与达到PR的患者相比，有显著更长的DOR（分别为13.1个月 vs 4.7个月）。

从初始治疗开始到下次治疗的估计中位时间为5.2个月。首次后续治疗的中位治疗持续时间为2.8个月。根据研究者评估，PFS2的中位时间为10.8个月。

在初始治疗期间，86.7%的患者经历了AE；其中144例患者（58.1%）发生了3/4级TEAEs（表3）。最常见的TEAEs是血液学相关不良事件，发生在50%的患者中，包括血小板减少（任何级别26.2%，3/4级19.4%）、贫血（任何级别25.8%，3/4级10.9%）和中性粒细胞减少（任何级别20.2%，3/4级17.3%）。最常见的非血液学TEAEs（所有级别；发生在≥15%的患者中）包括一般性疾病和给药部位问题（40.7%）、胃肠道疾病（33.5%）和感染及寄生虫感染（33.1%）。没有任何3/4级的非血液学TEAEs发生在≥15%的患者中。13例患者（5.2%）报告了SPM；其中5例患者在初始治疗期间报告，8例患者在初始治疗后报告。SPM的病例包括鳞状细胞癌（n=4）、基底细胞癌（n=2）、继发性急性髓性白血病（n=2）、肺/支气管癌（n=2），以及各1例高等级疑似胆管细胞癌、浆细胞白血病和描述为全身骨骼及颅骨多发性破坏性FDG阳性病灶的SPM。值得注意的是，浆细胞白血病和带有多发性破坏性FDG阳性病灶的SPM可能是MM。仅1例SPM病例（浆细胞白血病）被报告为致死性。

总共158例（63.7%）患者在研究过程中死亡。大多数死亡原因是PD（67.7%），15.8%是由于AE，16.5%是由于其他原因（图5）。在初始治疗期间，21例患者（8.5%）因TEAEs死亡，其中感染最常见（13例患者，5.2%），还有1例患者因PD死亡前发生了无法恢复的5级TEAE。其余98例死亡患者是在首次后续治疗开始后发生的。

图5 死亡和死亡原因

LocoMMotion是首个前瞻性观察性研究，探索了在三重药物暴露的RRMM患者中RWCP的效果。LocoMMotion研究的最终（2年）分析确认了三重药物暴露的RRMM患者缺乏明确的标准治疗且预后较差。希望新兴疗法的出现，包括CAR-T细胞治疗和双特异性T细胞重定向治疗，将改善RRMM患者的预后。