SABCS 瞭望联播丨殷咏梅教授连线李俊杰教授：早期乳腺癌的新“减法”和AI一级预防

NRG/RTOG 9804和ECOG-ACRIN E5194研究根据肿瘤大小、导管内原位癌（DCIS）分级和切缘宽度，在保乳手术（BCS）后将DCIS分为不同的风险组。NRG/RTOG 9804将具有“低风险”DCIS（大小≤2.5 cm，1-2级，切缘≥3mm）的患者随机分配至全乳放疗（RT）组或无放疗组，而ECOG-ACRIN E5194有两个队列，其中一个队列观察在未接受RT的BCS后具有相同“低风险”特征的患者。在这两项试验中，他莫昔芬的使用是可选的，但进行了跟踪。本辅助分析旨在评估仅接受BCS而未接受RT的“低风险”组中，仅使用他莫昔芬对同侧乳房复发（IBR）的影响。

创建了来自NRG/RTOG 9804无RT组和ECOG-ACRIN E5194“低风险”队列的合并数据库，并使用卡方检验比较了根据患者是否使用他莫昔芬（是vs否）的患者和DCIS特征的分布。使用累积发生率方法估计IBR、浸润性IBR、DCIS IBR和对侧乳房事件（CBE），并使用Gray检验比较使用他莫昔芬后的分布。使用双侧显著性水平0.05。除他莫昔芬使用外，还使用单变量和多变量Fine-Gray回归分析了可能与终点相关的其他因素。

共分析了878例患者，其中317例来自NRG/RTOG 9804，561例来自ECOG-ACRIN E5194。中位年龄为59岁，97.8%的患者切缘宽度≥3mm或经再次切除后为阴性，48.1%的患者肿瘤大小≤5mm，87.5%的患者为1-2级。在合并的无RT组中，他莫昔芬的使用率为43.1%（NRG/RTOG 9804中为65.6%，ECOG-ACRIN E5194中为30.3%）。所有患者的中位随访时间为14.85年。

共发生117例IBR，其中65例为浸润性IBR，52例为DCIS IBR。 他莫昔芬的使用与IBR减少具有统计学显著相关性（ P =0.001） ；使用他莫昔芬的15年IBR（95% CI）估计为11.4%（7.9%，15.5%），而未使用的为19.0%（15.3%，22.9%）。进一步分析显示， 该减少与浸润性IBR的他莫昔芬使用显著相关（ P =0.0048），但与DCIS IBR无显著相关性（ P =0.089） 。未发现与CBE的相关性。

在单变量分析中，病理大小（≤5mm vs. >10mm）与IBR显著相关（ P =0.0001），DCIS分级（1级vs 2级）也与IBR显著相关（ P =0.042）。在IBR的多变量分析中，DCIS分级未纳入模型，在调整病理大小后，他莫昔芬的使用仍与IBR减少具有统计学显著相关性。在浸润性IBR的多变量分析中，大小未纳入模型，在调整分级后，他莫昔芬的使用仍与浸润性IBR减少具有统计学显著相关性。与未使用他莫昔芬的患者相比，使用他莫昔芬的患者发生任何IBR的可能性降低了44%（HR=0.56，95% CI：0.38，0.84； P =0.0044），发生浸润性IBR的可能性降低了51%（HR=0.49，95% CI：0.28，0.84； P =0.0092）。

对于选择接受BCS而未接受RT的“低风险”DCIS女性，使用他莫昔芬总体上与IBR减少显著相关，特别是浸润性IBR的减少，而非DCIS IBR。

腋窝淋巴结状态是乳腺癌的重要预后因素，指导（新）辅助全身治疗和术后放疗。由于腋窝手术本身并不显著影响乳腺癌死亡率，因此在临床淋巴结阴性患者中，它被视为一种分期程序。二十年前，前哨淋巴结活检（SLNB）取代了腋窝淋巴结清扫（ALND），后来根据ACOSOG Z0011标准省略了完成性ALND（cALND），从而实现了手术降级。Intergroup-Sentinel-Mamma（INSEMA）试验（NCT02466737）旨在探讨在保乳治疗（BCT）中，是否可以避免腋窝手术分期，而不损害肿瘤学安全性。

INSEMA试验于2015年9月至2019年4月在德国和奥地利进行。这是一项前瞻性、随机试验，比较了在计划接受BCT（包括术后全乳放疗）的早期浸润性乳腺癌患者（肿瘤大小≤5cm；c/iT12 c/iN0）中，不进行腋窝手术与标准SLNB的效果。主要目标是评估不进行SLNB在侵袭性疾病无进展生存期（iDFS）方面是否非劣于SLNB。临床非劣效性的定义为，与SLNB组相比，非SLNB组的危险比（HR）低于1.271。随机化以4:1的比例进行（SLNB vs. 无SLNB），因为SLNB组中pN1a(sn)患者在第二次随机化中分配至仅接受SLNB或cALND（关键次要结局）。主要分析基于符合方案集（PP集）。考虑到1:4的随机化比例，需要5230例患者（PP集），假设PP集的排除率为5%，则必须随机化约5505例患者。

5502例符合条件的患者被随机分配至无SLNB组（n=1101）和SLNB组（n=4401）。脱落率为6.3%，意向治疗（ITT）人群有5154例。排除296例患者（n=252未接受术后放疗）后，4858例患者（无SLNB：n=962，SLNB：n=3896）被纳入PP集。中位随访时间为73.6个月（IQR 61.3-86.4）。治疗组之间的患者和肿瘤特征平衡良好。诊断时的中位年龄为62.0岁（范围24.0-89.0岁）。大多数患者为低风险乳腺癌（78.6%为pT1期，98.5%为激素受体阳性，3.6%为HER2阳性，3.6%为G3肿瘤）。SLNB组中接受辅助化疗的患者显著多于无SLNB组（13.2% vs 10.7%）。

PP集的主要分析显示， 无SLNB组与SLNB组在iDFS方面具有非劣效性，HR=0.91（95% CI: 0.73-1.14） 。无SLNB组和SLNB组的5年iDFS估计率分别为91.9%（89.9%～93.5%）和91.7%（90.8%～92.6%）。无SLNB组与SLNB组的首个iDFS事件（n=525，总体10.8%）包括侵袭性局部区域复发（1.9% vs. 1.4%，包括腋窝复发1.0% vs. 0.3%）、对侧侵袭性乳腺癌（1.0% vs. 0.6%）、远处转移（2.7% vs. 2.7%）、第二原发恶性肿瘤（3.3% vs. 3.9%）和死亡（1.4% vs. 2.4%）。无SLNB组和SLNB组的5年总生存率（OS）估计率分别为98.2%（97.1%～98.9%）和96.9%（96.3%～97.5%）。

INSEMA试验纳入了5500例患者，结果表明，在临床淋巴结阴性、计划接受BCT的早期乳腺癌患者中，省略SLNB在统计学上显著非劣于SLNB，达到了主要终点。INSEMA证明了在计划接受原发性BCT的cN0患者中省略腋窝SLNB的肿瘤学安全性。这一改变临床实践的概念适用于表现为低级别（G1/G2）、激素受体阳性/HER2阴性、肿瘤大小≤5cm的浸润性BC患者。

图像衍生的人工智能（AI）风险模型在短期风险评估中已显示出改善乳腺癌筛查效果的潜力。然而，尚未开发出用于一级预防的图像衍生长期AI风险模型，也未进行外部验证。

我们对年龄在30至90岁之间的女性进行了一项双站点病例队列研究，该研究基于人群筛查，包括美国明尼苏达州奥尔姆斯特德县的两个筛查点以及2009年至2017年间招募女性的KARMA队列。中位随访时间为10年。我们在一个独立的瑞典人群中开发了图像衍生的AI风险模型，并报告了在奥尔姆斯特德/KARMA研究中的验证结果。研究入组时计算了绝对10年风险。估计了时间依赖的受试者工作特征曲线下面积（AUCt）和预期事件与观察事件之比（E/O）。在KARMA中，使用临床指南与临床Tyrer-Cuzick v8模型进行了比较。对所有乳腺癌的风险进行了分析，并仅限于浸润性癌症。

Olmsted/KARMA病例队列包括亚队列中的8721名女性，平均年龄54.4岁（标准差10.6），以及1633例新发乳腺癌病例，平均年龄57.0岁（标准差10.6）。 在Olmsted，图像衍生的AI 10年平均风险估计为3.85%，在KARMA中为3.16%。 Olmsted的E/O比为1.01（95%置信区间0.95-1.06），KARMA的E/O比为0.98（95%置信区间0.90-1.07）。在梅奥诊所，10年AUC(t)为0.71（95%置信区间0.68-0.73），在KARMA中为0.72（95%置信区间0.69-0.77）。根据国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南，将8%的女性视为高风险，基于AI风险模型，在10年高风险女性（9.7%）中，有32%的乳腺癌可接受预防策略。对于Tyrer-Cuzick模型，相应数字分别为7.2%和2.2%。当仅限于浸润性癌症时，结果相似。

在两个病例队列中，10年图像衍生的AI风险模型显示出良好的鉴别能力和校准度，并且在KARMA中显示出比临床Tyrer-Cuzick v8风险模型更高的鉴别能力。图像衍生的AI风险模型具有临床应用的潜力，可用于一级预防，并针对高达三分之一的乳腺癌。