Crenolanib是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂，对FLT3-ITD和TKD突变的AML有效。研究者在新诊断FLT3突变AML成人中进行了一项crenolanib联合强化化疗的试验。研究结果显示44例患者中位年龄57岁。总体缓解率为86%（CR 77%；CRi 9%），MRD阴性的CR/CRi率分别为89%（年轻）和45%（老年）。中位无事件生存期为44.7个月。Crenolanib联合强化化疗在新诊断FLT3突变AML成人中效果显著，毒性可接受，正在进行随机试验。
FLT3基因的激活突变是AML中最常见的遗传异常之一，在新诊断的病例中发生率高达30%。在这些FLT3突变患者中，FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变约占75%，且与高复发率及强化化疗后的不良总生存率（OS）相关联。虽然FLT3突变被认为是驱动突变，但根据FLT3抑制剂治疗的时机，突变可能在复发时消失，而新的FLT3突变可能出现。由于AML在诊断时呈现多克隆性，将FLT3抑制剂与化疗联合使用可能是阻止FLT3依赖性和非FLT3依赖性克隆介导复发的最佳途径。
在阿糖胞苷和多柔比星（7+3）诱导化疗及高剂量阿糖胞苷（HIDAC）巩固治疗后，加入一种具有FLT3抑制剂活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为新诊断FLT3突变（FLT3mut）AML年轻成人的标准治疗。从2017年到2023年，米哚妥林是唯一获批的药物。Crenolanib是一种选择性的第二代I型FLT3抑制剂，相较于quizartinib和米哚妥林，对FLT3突变AML具有潜在优势。与仅抑制FLT3-ITD的quizartinib不同，crenolanib对FLT3激酶的活化和非活化构象均有效，包括FLT3-ITD、FLT3-TKD及其他点突变。此外，crenolanib保留了野生型KIT，潜在地限制了骨髓抑制。在临床前试验中，crenolanib能够在低纳摩尔浓度下有效阻断FLT3磷酸化和细胞生长。重要的是，crenolanib单药治疗未显示心毒性，特别是没有QTc间期延长或心脏事件。55%的患者有临床获益，20%的患者达到完全缓解（CR）或血液学恢复不完全的CR（CRi）。与其他TKI不同，crenolanib的短半衰期（6-8小时）和缺乏活性代谢产物使其具有优势，包括快速FLT3抑制、减少毒性及药物相互作用等。
研究者报告了crenolanib联合强化化疗在新诊断FLT3-ITD和/或TKD突变AML成人中的结果。相关研究结果发表在
J Clin Oncol
杂志上，现介绍如下。
纳入研究的患者年龄在18岁及以上，并新诊断为FLT3-ITD和/或TKD突变的AML。患者接受了7+3诱导治疗，包括阿糖胞苷100 mg/m²连续静脉注射（7天）和每日一次的蒽环素类药物（3天），具体选择为多柔比星（60岁及以下90 mg/m²，60岁以上60 mg/m²）或伊达比星（12 mg/m²）。在第1周期期间，允许使用羟基脲。患者从化疗后24小时开始，口服crenolanib，每日三次，直至下一次化疗前72小时，剂量可根据需要减少至每日三次80 mg或60 mg。有难治性疾病（第14-21天骨髓中≥5%的幼稚细胞）的患者可以接受额外的crenolanib联合7+3再诱导治疗。
巩固治疗包括2-4个周期的HIDAC，如果年龄在60岁以下，则剂量为3 g/m²；如果年龄超过60岁，则剂量为1 g/m²，每日两次，在第1、3和5天给药。HIDAC后24小时开始重新口服crenolanib，直至下一次化疗前72小时。符合条件的患者可以在首次缓解期间进行同基因异基因造血干细胞移植（HSCT），这一决定由研究者根据具体情况判断，HSCT可以包括或不包括HIDAC。在HIDAC或HSCT后，允许使用crenolanib单药治疗，最长可达12个月。
主要终点是确定crenolanib与化疗联合治疗新诊断FLT3突变AML的安全性和耐受性。次要终点是通过总体缓解率、无事件生存期和总生存期来评估其疗效。还进行了药代动力学（PK）研究及探索性终点，包括可检测的残留病（MRD）和突变分析。
从2015年3月至2019年12月期间，共有44例患者接受了化疗联合crenolanib治疗。另有12例患者进行了筛查，但未符合纳入标准（见图1）。研究中的患者中位年龄为57岁，其中29例年龄在15至60岁之间。其中34%的患者属于低危组，30%属于中危组，36%属于高危组。大多数患者（91%）患有原发性AML。7例患者的白细胞计数超过100,000/µL。33例（75%）携带FLT3-ITD突变，8例（18.2%）携带FLT3点突变，3例（6.8%）同时携带ITD和点突变。11例患者在FLT3、DNMT3A和NPM1中有共发突变，2例携带TP53突变，12例患有继发性AML突变（见表1）。
在安全性和耐受性方面，crenolanib的中位持续时间为133天。所有患者均出现了多种不良事件（AE）。所有周期中最常报告的治疗新发不良事件（TEAE）包括腹泻、恶心、发热性中性粒细胞减少、呕吐和周围水肿（见表2）。44例患者中有30例发生了严重不良事件（SAE），其中最常见的是发热性中性粒细胞减少（n=22，50%）。发生的5级事件包括脓毒血症（n=2）和呼吸衰竭（n=1）。8例患者（18.1%）在诱导治疗后停止治疗（其中6例为原发性难治性疾病）。6例患者接受了再诱导治疗。3例患者因毒性停止治疗：1例在诱导期间胆红素升高，2例因移植物抗宿主病（GVHD）和胃肠道毒性而停止治疗。4例患者撤回了同意：2例因移植毒性，1例因脓毒血症，1例因复杂的诱导和巩固疗程。有1例患者没有随访。37例患者在诱导治疗期间继续全剂量crenolanib，其中7例（包括60岁以上的4例）因肝功能障碍、水肿、呕吐、皮疹和黑便而需要减少剂量。在诱导治疗后，90%的患者恢复了细胞计数（血小板≥100,000，中性粒细胞≥500），恢复的中位时间分别为29天和32天。
表2 不良事件统计
在疗效方面，44例患者中有38例（86%）达到完全缓解（n=34；CR，77%）或不完全缓解（n=4；CRi，9%）。32例（73%）患者在1个周期后达到CR/CRi，其中6例患者在再诱导治疗后达到缓解。在29例年轻患者中，26例（90%）达到了缓解（22例CR，4例CRi）。在60岁以上的15例患者中，12例（80%）达到了CR。89%（16/18）的年轻患者和45%（5/11）的老年患者达到了流式MRD阴性的CR/CRi。在27例具有FLT3突变的患者中（PCR/NGS），22例（81%）达到了MRD阴性的CR/CRi。基线突变谱显示，老年患者、仅FLT3-TKD突变患者以及TP53共发突变患者的响应率较低。
中位随访时间为45个月，所有患者的中位总生存期尚未达到，预计3年总生存率为58.0%。在60岁及以下的患者中，中位总生存期尚未达到，预计3年总生存率为71.4%。在老年患者中，中位总生存期为19.8个月，预计3年总生存率为33.3%（见图2A和2B）。根据年龄、仅FLT3-TKD突变、FLT3-ITD VAF >50%和不良细胞遗传学，结果显示不同亚组的生存率有所差异（见图2C）。研究期间发生了三起无关的死亡事件：两例发生在诱导期间和移植后的脓毒血症，一例因复发AML导致呼吸窘迫。在长期随访期间，另有16例死亡：14例因难治性（n=5）或复发性AML（n=9）而死亡，两例因非疾病相关原因（肝肾综合征，未知原因）而死亡。所有患者的中位无事件生存期为44.7个月。在年轻患者中，中位无事件生存期尚未达到，45个月后估计无事件生存率为62%；在老年患者中，中位无事件生存期为7.9个月（见图2D）。NPM1突变患者与野生型患者的中位总生存期分别为45.4个月与28.1个月。
图2 OS和EFS
在达到CR/CRi的38例患者中，复发率为31.5%（见图3A）。在60岁及以下的患者中，复发率为15.3%（26例中的4例；见图3B）。虽然数据量较小，但对患者亚组进行了探索性分析，比较了复发率和总生存率。接受HSCT的患者与仅接受化疗的患者相比，复发率（22.7% vs 43.7%）和总生存率（28个月 vs 未达到）均有改善（见图3C和3D）。接受维持治疗的患者也观察到了改善的结果（见图3E和3F）。在26例达到CR/CRi的年轻患者中，有16例接受了HSCT（5例在诱导后，11例在≥1个周期的HIDAC后），7例接受了化疗（HIDAC+crenolanib）。
图3 治疗后达到CR/CI患者的CIR和OS
自2017年以来，对于年轻的新诊断FLT3突变AML患者，标准治疗方案已经是在强化化疗中添加FLT3 TKI。该随机对照试验结果显示，
接受crenolanib联合强化化疗的新诊断FLT3突变AML成人患者达到了86%的总体缓解率（其中完全缓解率为77%）。
在45个月的随访期内，中位总生存期尚未达到，而无事件生存期为44.7个月。超过三分之二的60岁及以下患者在3年后仍然存活。
将新型FLT3抑制剂crenolanib与强化化疗联合使用，不仅能获得高缓解率，而且毒副作用在可接受范围内，这些结果支持其在前瞻性随机对照试验中的当前评估
。
参考文献：
Crenolanib and Intensive Chemotherapy in Adults With Newly Diagnosed FLT3-Mutated AML. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1776-1787. doi: 10.1200/JCO.23.01061. Epub 2024 Feb 7.
