（一）早期探索性临床研究
早期探索性临床研究可为后续临床研究的给药方案如剂量、给药间隔、给药方式、合并用药等，纳入人群范围，以及药效学指标选择等提供重要依据。剂量递增和剂量扩展是早期探索性临床研究的主要内容之一。鼓励在较宽剂量范围内进行探索，阐明ADC、各组成部分及代谢物（如有）的PK特征和安全耐受性，还可根据药物作用机制探索合理的药效学指标如生物标志物、受体占有率等进行药效学研究。进一步对暴露量、药效学指标和安全性/有效性结果进行相关性分析。
1.剂量递增研究中的剂量考虑
ADC首次人体试验的剂量选择需要整合所有可用的药效、毒理学、PK和PD等非临床和临床数据。由于ADC首次人体试验通常在患者中进行，起始剂量应避免过高或过低，以避免不可接受的毒性，并考虑能够产生具有药理活性的全身暴露。
基于ADC的特点，药物治疗过程中可能存在多种不良反应风险，如血液系统、心脏、肺、肝及眼毒性等，应谨慎进行剂量递增，合理设计剂量组。在早期临床试验中探索临床安全性标准如安全剂量（暴露）上限等，将有助于剂量选择，降低药物开发风险。对于以细胞毒性药物为载荷的ADC，剂量递增阶段可参考化疗药物的剂量递增方法，包括传统的3+3设计及其衍生设计、加速滴定、定量药理学模型辅助方法等以及相关方法的组合使用。剂量递增过程中，可结合人体安全耐受性表现如剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicity，DLT）的发生率及严重程度等确定是否进入下一个剂量组。DLT观察期发生的毒性可能是急性的，也可能是在标准DLT 评估期内无法评估的慢性毒性。ADC长期给药和/或累积暴露可能导致慢性毒性，如周围神经病变或末端器官功能障碍，其发生率和严重程度将影响目标剂量的选择，甚至影响ADC能否进入临床开发的后期阶段，应将慢性毒性纳入总体安全监测计划。
2.扩展队列研究
基于剂量递增阶段获得的初步安全性、PK、PD、生物标志物和疗效数据，在目标人群中选择合适的剂量进行ADC剂量扩展，积累目标适应症患者数据，获得更多的安全性经验，并收集PK、初步疗效、生物标志物和其他终点相关信息。使用剂量扩展研究的数据对拟定剂量进行重新评估，以支持后续临床试验中的剂量选择和方案设计。
3.基于PK和PD的剂量策略
（1）PK研究
ADC由抗体和载荷通过连接子连接，理想情况下ADC到达靶部位（如被靶细胞内化后）释放载荷，最大程度地减少非靶部位毒性，同时保证疗效。ADC的PK研究因其结构复杂而具有一些独特的考虑因素。ADC的靶标类型及表达、抗体、连接子、结合位点、DAR值和载荷性质均会影响其药代动力学及药效学。应评估体循环中ADC及各组分（包括ADC、总抗体、游离载荷等）的PK行为，若消除过程产生药理学活性代谢物，也应阐明药理学活性代谢物的PK特征。
抗体的分子量在ADC中占绝对主要地位，且其在作用机制中发挥了重要作用如主导靶向性以及与靶部位的结合等，因此ADC的不同组分的PK受其PK的影响很大。ADC的PK特性通常表现为分布容积较低、清除缓慢且半衰期较长。基于PK特征的剂量选择时可参考抗体的剂量选择。
其他ADC组分包括连接子和载荷，以及各组成部分之间的相互作用，也会在不同程度上影响ADC的PK行为。如连接子稳定性可影响载荷在体循环中的释放程度，从而影响ADC的清除率。ADC的药物-抗体比（Drug-to-antibody Ratio，DAR值）分布也会影响ADC的PK行为，通常DAR值较高的ADC清除率较高。载荷或连接子疏水性也可能影响ADC的清除率，疏水性较高的载荷或连接子可能导致清除率增加、半衰期和AUC降低。另外，载荷的作用机制、渗透性、转运行为等性质也会对ADC的PK行为产生影响。
一般而言，建议表征ADC、总抗体、偶联状态载荷，游离载荷的PK行为，还可以基于上述表征描述DAR值。ADC药代动力学信息有助于帮助理解ADC的体内行为、疗效和毒性的驱动因素以及暴露-反应关系。
（2）PD研究
药效学指标包括生物标志物、替代终点、临床终点等。建议从早期临床研究开始，寻找可用于患者选择的预测性生物标志物，并确定一种或多种与常规疗效测量相关的疗效和/或临床获益的替代标志物，建立药效学指标与疗效的相关性，并在整个临床研究阶段持续关注药效学。充分关注靶点性质、表达量以及游离靶点浓度对剂量选择的影响。
对于肿瘤适应症的ADC，疗效指标可考虑最佳总反应BOR、客观缓解率ORR、反应持续时间DOR、无进展生存期PFS和总生存期OS。
（3）基于PK和PD研究的剂量决策
ADC作用机制中抗体和载荷各发挥不同作用，均可影响安全性和/或有效性。因此其最佳给药策略需要综合考虑抗体和载荷的PK、PD之间的关系。可基于早期临床研究中获得的ADC及其组成部分的PK和PD，及其与安全性和疗效结果的关系对ADC进行剂量优化，非临床研究的结果如体外药效学和动物研究结果等也可为剂量决策提供有效参考。
给药策略的评估包括给药剂量和给药间隔等。一般而言，对于以细胞毒性药物为载荷的ADC，在安全可耐受的前提下，提高给药剂量/暴露量可提高治疗响应。有时，适当的给药间隔可以使患者在下一次给药之前从急性脱靶毒性（如骨髓抑制）中恢复；缩短给药间隔可能导致更高的累积ADC暴露。给药间隔的决策可综合考虑PK特性、安全性、有效性和给药的依从性。最佳给药方案可能最大限度地提高有效性，同时延长急性毒性的发生时间并降低其严重程度。
由于ADC安全性问题，通常考虑基于体重或体表面积的给药方案，如有证据表明治疗窗较宽也可以考虑其它给药方案。根据体重或体表面积对PK的影响大小预估，选择基于体重/体表面积给药或其它给药方案，以降低不同体重/体表面积患者间的暴露变异。必要时，考虑限制治疗周期以缓解迟发性不良事件（如外周神经病变等）带来的长期用药的影响。同时患者的疾病特异性以及生理特征等均可能影响PK并导致个体差异。建议结合ADC的暴露-效应关系（包括有效性和安全性）综合考虑选择合适的给药方案。
同一ADC在不同适应症患者中的暴露量可能存在一定区别，进而导致对疗效及安全性的影响，开发不同适应症可能需重新考虑剂量选择和优化，最佳剂量可能不同。若ADC需与其它药物联合使用，也需考虑联合用药的剂量选择和优化。
可考虑应用多种定量药理学方法如群体药代动力学、生理药代动力学、基于机制的药效学模型等，表征ADC及其组成部分的各阶段PK特征、影响因素，通过暴露-效应关系分析阐明暴露量与安全性、有效性之间的关系，支持目标患者人群剂量选择合理性。随着研究的深入，相关研究可基于获得的研究结果不断完善和迭代，及时指导后续研究。
ADC设计旨在提高肿瘤组织中的暴露，同时降低正常组织中的暴露，在临床研究中直接测量组织浓度通常不可行。基于生理药代动力学的模型（Physiologically-based pharmacokinetic model，PBPK）可用于机制性地探索ADC及其组成部分在体内的分布和在组织中的动态暴露，将非临床和临床结果整合起来，预测ADC在人体组织中的暴露，帮助理解ADC的全身分布及其对疗效/安全性的影响，考察内在和外在因素的影响，为给药方案选择提供依据。
基于机制的药效学模型，如定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology，QSP）模型，将药物作用机制、PK和PD信息与疾病病理生理学模型相结合，可以描述ADC、抗体和有效载荷在肿瘤细胞内外部的处置过程，表征不同ADC在体内的生理过程和有效载荷的释放机制。QSP模型在ADC上市申报中的应用目前还处于早期探索阶段，鼓励申请人结合产品特性和模型适用性，探索科学合理的建模与模拟方法，并及时与监管部门沟通。
（二）内在因素和外在因素的影响
ADC放射性标记人体物质平衡研究的开展可能存在一定风险或困难。在这种情况下，可基于早期临床试验、动物研究和/或载荷的体外研究结果分析尿液和粪便中的排泄代谢物，评估或预测有效载荷在人体中的消除路径。基于上述数据评估内在因素和外在因素的可能影响，并制定相应研究策略。
肝/肾功能不全、药物基因组学、体重、年龄、性别、种族、药物相互作用等均有可能成为影响ADC或其组成部分暴露量的因素。可根据药物特点在不同的研究阶段考虑相关因素的影响：
早期临床研究阶段纳入肝/肾功能不全患者或具有药物相互作用的伴随用药患者，例如，根据对药物代谢途径的理解和模拟预估可能的暴露量变化，在较低剂量水平上，依据风险逐步递进的考虑，纳入不同程度肝/肾功能不全患者人群并与典型人群患者进行对比分析。也可开展独立的肝/肾功能不全患者人群研究或DDI研究。
可基于载荷的吸收、分布、代谢和排泄信息以及在早期临床研究中获得的ADC的安全性和有效性信息，充分评估各种内在因素和外在因素可能的影响，在安全性和有效性研究中纳入肝/肾功能不全患者或具有相互作用的合并用药患者等人群。
内在因素和外在因素探索研究中，临床药理学方面的相关考虑如下：
1.肝/肾功能不全患者PK研究
游离载荷和药理学活性代谢物（如有），可能通过肝或肾进行清除，肝功能或肾功能损伤可导致游离载荷暴露量的变化，从而影响ADC的安全性和/或有效性。所有ADC均应评估肝/肾功能不全对游离载荷PK的影响。某些情况下可能需评估肝/肾功能不全对ADC或总抗体暴露量的影响。例如，ADC中抗体或者抗体片段通过肾脏途径消除，或在肝功能不全患者中观察到ADC暴露量的改变。
应在肝/肾功能不全患者中评估ADC和/或其组成部分的PK影响，并基于目标人群的药代动力学、安全性和有效性数据，对肝/肾功能不全患者的给药剂量进行合理建议，必要时进行调整，否则应提供合理理由。肝/肾功能不全患者的PK 研究设计可考虑嵌合研究、独立研究等方式。
（1）关键临床研究中的嵌合研究
如果关键临床研究中纳入一定比例的肝/肾功能不全患者，同时获得了这些患者的药代动力学数据与安全性和有效性信息，则可采用群体药代动力学方法评估肝/肾功能不全对游离载荷、药理学活性代谢物（如有）/或总抗体的影响。采用此种方式时应注意：
1）在非临床和早期临床研究中获得了游离载荷和药理学活性代谢物的足够吸收、分布、代谢和排泄等信息，经充分风险评估后，可考虑关键研究中纳入不同程度的肝/肾功能不全患者。
2）在关键临床研究期间应合理设计，采集充分的药代动力学研究样品，以尽可能准确估计肝/肾功能不全对游离载荷、药理学活性代谢物和/或总抗体清除率的影响。关于样品采集的更多建议，可参考《群体药代动力学研究技术指导原则》等相关指导原则。
3）在肝/肾功能不全患者中获得充分的安全性和有效性信息，以合理评估暴露量变化导致的影响及其影响程度。应注意，关键临床研究中是否能够纳入肝/肾功能不全受试者及其样本量等相关要求，应基于药物具体情况进行考虑，并建议与监管机构进行沟通和讨论。
（2）肝/肾功能不全患者独立研究
还可以针对肝/肾功能不全的特殊人群开展独立研究（例如，药代动力学研究等），为相关特殊人群的给药建议提供依据，具体研究可参考相关指导原则。考虑ADC的特性，在开展和设计此类研究时应注意：
1）基于ADC和/或游离载荷的药代动力学特征，分析其系统暴露可能发生的潜在变化，如果游离载荷系统暴露量的变化具有临床意义，应开展必要的独立研究。
2）考虑ADC及游离载荷的剂量/暴露-有效性/安全性关系，评估ADC和/或游离载荷的系统暴露变化的预期临床意义。
3）如在安全有效性研究中观察到暴露量的变化提示与安全性风险相关，尤其是在纳入的肝/肾功能不全患者中具有上述特征，应考虑开展独立研究。
2.药物基因组学
应结合ADC的药代动力学特征、游离载荷的系统暴露量以及抗体在ADC作用机制中发挥的作用，考虑基因分型信息对ADC暴露或反应的影响，如：（1）基因多态性以及抗体靶点的表达程度会影响患者对ADC的响应。（2）相关代谢酶和转运蛋白的功能性基因多态性可影响游离载荷的清除率，如细胞色素P450 2D6、乳腺癌耐药蛋白。（3）抗体介导的细胞毒性（Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC）可能是ADC作用机制中的一个重要贡献性因素，Fc-γ受体（FcγRs）的功能性基因多态性（Functional genetic variants）可能影响IgG分子与FcγRs的结合，导致ADCC改变，从而影响有效性。
3.药物相互作用
在临床应用中ADC可能会与多种药物同时使用，从而发生DDI风险，导致严重不良反应的发生或改变治疗效果。因此有必要对其发生DDI的可能性、严重性及其影响程度进行科学评估，依据评估结果调整给药方案，并在说明书中对临床用药作出建议。评估与ADC相关的药物相互作用需要同时考虑ADC抗体部分和载荷部分。
（1）载荷的DDI风险考虑
一般载荷在外周血液循环中的暴露量很低，作为促变药引起其他药物产生DDI的风险较小；但是载荷安全窗口窄，作为DDI目标药的风险仍然存在，与酶抑制剂合用时，外周血药浓度升高可能会引发安全性问题，需要考虑临床DDI研究。
基于体外DDI研究获得的载荷及其药理学活性代谢物清除相关的代谢酶和转运蛋白，结合载荷毒性及其对有效性可能的贡献，建议考虑将游离载荷作为底物进行体内DDI研究。尽管游离载荷的全身暴露可能相对较低，仍建议对游离载荷的暴露量进行表征，并评估其作为抑制剂和诱导剂底物的DDI风险。
（2）抗体或抗体片段的DDI风险考虑
一般而言，抗体类药物发生DDI的可能性较低。然而，在某些情况下，需要评估抗体的DDI风险。如某些治疗性蛋白药物（例如促炎细胞因子或细胞因子调节剂）可以不同程度地影响特定CYP酶和/或药物转运蛋白的表达和稳定性。此外，某些小分子药物可能通过对机体免疫系统的作用影响抗体或ADC的消除（例如免疫抑制剂甲氨蝶呤可以改变合用单抗药物的消除）。应视具体情况评估是否需要开展药物相互作用研究。
（3）对于联合用药的DDI风险考虑
为了获得更佳的有效性和降低耐药性，联合治疗已成为抗肿瘤治疗的重要策略和研发方向。在这种情况下，建议对联合用药的药物相互作用进行评估。应考虑联合用药对靶受体表达或结合的影响，以及对人体生理过程以及PK特征的影响。联用药物存在以下情况时，应考虑评估DDI：①与ADC具有相同药效靶点；②可阻断或干扰含有人IgG Fc功能区的ADC与FcRn结合；③ADC的PK受到免疫原性影响，且联用药物为免疫调节剂。
（4）DDI研究策略
开展体内DDI研究，制定DDI风险防控策略，应基于早期体外DDI的表征结果，并考虑目标适应症人群的临床合并用药情况。
ADC开发计划中应首先开展体外药物相互作用研究，考察游离载荷和ADC的相关组成部分，是否为CYP酶和转运蛋白抑制剂、诱导剂及其底物，进行体外DDI风险评估。体内DDI研究可通过开展独立的临床研究进行评估，也可在大型临床研究中进行前瞻性设计或嵌套研究以获得足够的体内DDI信息。
此外，还可以基于体外试验结果和临床药代动力学研究数据，采用PBPK模型模拟潜在的临床DDI风险。
（三）暴露-效应关系
暴露-效应关系是连接给药剂量和药物疗效/安全性指标的重要内容。PK量化了剂量和暴露量之间的关系以及个体间暴露量差异的因素，而暴露-效应关系则进一步量化了药物暴露量和疗效/安全性指标的关系以及不同亚群体甚至不同个体在疗效/安全性指标上的差异及其影响因素。结合已有的非临床和临床研究数据，科学、充分、可靠地描述暴露-效应（安全性和有效性）的关系，为后期临床研究中给药策略的制定提供指导和支持，同时为特殊人群的给药剂量提供建议。
除剂量-效应关系分析外，建议开展暴露-效应关系分析（Exposure-Response，E-R），以有效支持剂量探索和/或给药方案的选择和优化。例如，若Cmax与主要不良反应之间相关性明确，可考虑采用降低给药剂量、增加给药频率的给药策略，降低血药浓度峰值，从而提高安全性和耐受性。可基于非临床及早期临床研究阶段获得的生物标志物等药效学、受体占有率以及安全性/有效性等数据进行E-R关系分析，非临床阶段的研究结果也可为阐明上述关系提供支持和依据。
建议对ADC及其组成部分的安全性和有效性进行E-R分析，以支持其剂量选择、剂量优化和剂量调整。此外，ADC的DAR值也可能是E-R关系分析中的一个重要因素。随着对药物理解的深入，基于前期研究基础，在后期临床开发中，可以重点选择合理的因素进行E-R分析，此种情况下，应对不使用某些因素进行E-R分析阐述依据。例如，若有效载荷或药理学活性代谢物的全身暴露较低且无临床相关性，则有效载荷或药理学活性代谢物的全身暴露可不作为E-R分析的目标因素；若抗体没有药理学活性和/或总抗体浓度与ADC的浓度高度相关，则抗体和/或总抗体可不作为E-R分析中的目标因素等。如选择其它指标进行E-R分析，应提供充分依据。
此外，如果已知抗体靶标的脱落具有临床意义，则应使用未与脱落靶标结合的ADC和/或总抗体进行E-R分析。分析时还应考虑：循环中与和未与脱落靶标结合ADC的相对浓度，与和未与脱落靶标结合ADC浓度之间的相关性，以及与脱落靶标结合ADC的药理活性等。
经验模型在ADC的E-R关系分析应用广泛。基于载荷类型和临床相关的毒性类型，尤其当限制性毒性数据为连续变量时，建议建立机制性/半机制性的PK/PD模型，通过模拟不同给药频率的效应，优化给药间隔。
（四）QT/QTc间期延长研究
ADC的抗体部分与离子通道直接发生相互作用的可能性较低，通常无需对抗体部分进行QT/QTc间期延长研究，除非机制方面或非临床/临床研究数据提示有潜在的致心律失常风险。因此，QT/QTc间期延长研究应重点关注游离载荷、连接子和药理学相关的代谢物，并且采用与小分子药物类似的方法表征QT延长风险。
QT/QTc间期延长研究应参照ICH《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》、ICH E14和S7B QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床和非临床评价问答、ICH E14（R3）非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价问答，以及相关指导原则。应充分证明QT/QTc间期延长风险评估及研究计划的合理性，必要时与监管机构沟通。
（五）免疫原性
ADC的免疫原性可能导致具有临床意义的PK和/或PD特征变化、有效性降低，甚至发生严重的安全性事件。ADC的免疫原性可能与ADC中的各组成部分有关，如抗体/抗体片段、连接子、载荷，其中应重点关注ADC不同于抗体的免疫原性反应。某些情况下可能需要开发多种ADA方法，考察表位/结构域免疫原性对PK、安全性、有效性的影响。
结合ADC的结构特点以及非临床研究中的免疫原性研究结果，对ADC免疫原性进行全面分析和全生命周期管理。在临床阶段，建议从早期临床研究，如首次人体试验，即开始关注并评价免疫原性。由于ADC给药后在体内产生抗药抗体（ADA）和/或中和抗体（Nab）需要一定时间，所以免疫原性的样本采集及监测时长应符合ADC特点。虽然目前的ADC大多使用人源或人源化的单抗，但与单抗相比，其结构复杂性仍可能会增加其免疫原性风险。如果大的ADC-ADA免疫复合物被非靶向免疫细胞摄取而导致细胞死亡，则会导致潜在的安全风险。
应基于免疫原性结果与ADC的PK、PD、安全性和有效性数据进行相关性分析，并关注一些特殊情况如基线免疫原性阳性且治疗过程中增强的ADA的影响。
（六）生物分析
ADC的偶联结构特性导致其体内过程多样以及可能发生时间/过程依赖性变化。因此，生物分析方法具有一定的复杂性，应对ADC及其组成部分进行检测。稳健的生物样品分析方法是支持ADC的开发的重要基础。在进行药代动力学样品生物分析前，需要根据ADC的组成、理化特性、体内代谢情况以及对检测灵敏度和线性范围的要求等因素，选择和建立合适的生物分析方法，并完成相应的方法学验证。游离载荷的生物分析测定方法应足够灵敏，以检测可能具有临床意义的全身暴露的微小变化。相关方法学验证及生物样品分析应符合ICH《M10：生物分析方法验证及样品分析》相关要求。
建议从首次人体研究开始至临床研发后期，均应检测ADC、各组成部分及其在体循环中可测定的药理学活性代谢物，以便开展暴露-效应关系的分析。在已充分获得ADC及其组成部分以下信息的情况下，后期临床研究中可以对ADC某个或某几个组成部分减少或不予检测：①早期临床试验的药代动力学特征已充分表征总抗体和ADC浓度之间的相关性、游离载荷及药理学活性代谢物的全身暴露量。②非临床药理学、PK或安全性数据可充分阐述ADC的作用机制、非偶联抗体的药理学活性、代谢物的药理学活性等。③已获得了ADC组成部分对安全性和/或有效性贡献的初步暴露-效应数据。
若游离载荷浓度较低，无法通过具有足够灵敏度的分析方法实现有效测定，可考虑不对游离载荷定量检测。如果ADC的抗体仅用于充当载体递送游离载荷，并且总抗体浓度与ADC浓度基本一致且高度相关，则可能考虑不对总抗体进行定量检测。抗体靶标脱落至体循环中具有临床意义时，则开发的生物分析方法应能区分未靶标结合的ADC（即，游离ADC）和靶标结合ADC。
通常，ADC临床药理学研究中应检测ADC、总抗体（ADC和非偶联抗体）和游离载荷。部分独立的临床药理学研究中对生物分析有一定特殊考虑，具体如下：
1.对于肝/肾功能不全研究，应检测ADC、游离载荷和药理学活性代谢物。如果机制相关，还应检测总抗体。
2.对于QTc评估，通常仅需检测游离载荷和药理学活性代谢物。
3.对于DDI研究，如果使用足够灵敏的生物分析方法可以检测到游离载荷，则可能仅需检测游离载荷及其药理学活性代谢物。但是，如果抗体预期以抑制剂、诱导剂或底物的形式参与DDI，也建议在相关研究中检测ADC或总抗体。
4.对于药代动力学可比性研究（例如，对于生产工艺变更、处方变更前后产品），应检测ADC及其组成部分的浓度。
