Vijay K. Kuchroo教授主要从事自身免疫性疾病和癌症，特别是共抑制“检查点”分子在调节自身免疫和抗肿瘤免疫中的作用，以及促炎性 Th17 在诱导自身免疫和组织炎症中的作用。今天小编带大家一起探索麻省总医院和哈佛医学院Vijay K. Kuchroo等研究员在10月16日发表在Nature（IF=50.5）杂志上的文章 “神经肽信号传导与T细胞分化 Neuropeptide signalling orchestrates T cell differentiation”的文章。
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T细胞是免疫系统中的特种兵，它们可以分化成不同类型的细胞，如TH1细胞，以对抗病毒和肿瘤。但是，这个分化过程是如何被精确调控的，科学家们还不完全清楚。在身体的自然状态、感染和过敏反应期间，神经和免疫系统之间的交流对先天免疫细胞非常重要。例如，一些神经肽如物质P、神经介素U和CGRP能够调节先天免疫反应，而炎症介质如细胞因子也可能影响神经功能。
在这项研究中，科学家们通过单细胞RNA测序来预测在体外TH1细胞分化过程中以及在体内病毒感染期间，哪些独特的因素能够调节TH1细胞，结合CRISPR技术来筛选那些在体外和体内TH1细胞分化中起作用的关键调节因子。结果发现了一种名为CGRP的神经肽，它通过与T细胞上的RAMP3受体结合，促进TH1细胞的分化。并且这一过程涉及到cAMP信号通路的激活。此外，还发现，在病毒感染后，神经元产生的CGRP能够增强T细胞的抗病毒反应。
神经肽和T细胞的相爱相杀
5 + 神经免疫调节肿瘤微环境
Th1和Th2细胞的动态分化：
在T细胞的成长历程中，它们会经历三个不同的阶段：早期、中期和晚期。每个阶段都有特定的基因被激活，就像按照剧本上演的一场戏。在早期，细胞因子受体基因被上调，为接下来的表演做好准备。中期时，关键的转录因子被诱导，推动剧情发展。到了晚期，效应细胞因子基因的诱导将剧情推向高潮。通过单细胞RNA测序分析，研究描绘了体内TH1细胞分化的特征。识别了多种细胞亚群，它们从初始状态一步步成长为成熟的效应TH1细胞。这些发现不仅揭示了T细胞分化的复杂调控机制，还为研究提供了调控免疫反应的新视角（图1）。
图1：在体内和体外Th1细胞分化过程中的转录调控
Th1 - Th2细胞网络的调控：
研究开发出一种TH1-TH2二分法培养条件，以便在同一培养中识别同时产生IFNγ阳性和IL-13阳性细胞的最佳环境。在各自的细胞群体中，多个TH1和TH2特征基因显著上调（图2a）。这种二分法T细胞分化与TCR克隆性无关，而IFNγ和IL-13的相互排斥表达，进一步强调了这一培养系统在同时生成不同身份细胞方面的生理相关性（图2a）。
在探索T细胞分化的微妙平衡中，利用scRNA-seq，在TH1-TH2二分法培养条件下，每4小时收集一次样本，历时72小时，对27,406个细胞进行了深入分析（图2b）。在单细胞层面，IFNg和IL13的表达呈现出明显的排斥性，尤其是在分化的晚期（图2c）。在64小时的节点上，研究观察到了三个主要的细胞群体：未激活的细胞、TH1细胞和TH2细胞。研究重建了一个分化轨迹，描绘了细胞从早期未定义身份的状态，经过中间阶段的混合身份，最终在晚期分化为成熟的TH1和TH2细胞（图2f-h）。研究还定义了独特的分支基因，包括TH1和TH2细胞的标志性基因，如Gata3、Batf、Tbx21和Stat4，以及潜在的调节因子，如Sat1和Ramp3，这些因子在T细胞分化中的功能尚待研究（图2i）。
看到这篇文章，小编想起同样发表在Nature上的另外一篇巨作（“Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance 伤害感受器神经元影响癌症免疫监测”），哎，真巧，还是他，CGRP神经肽！！！该研究发现黑色素瘤细胞能够“敏感化”伤害感受器神经细胞，进而促进该神经细胞释放一种神经肽CGRP，这种神经肽可以与细胞毒性CD8+T细胞的Ramp1受体结合促进其衰竭。
然而，TH1细胞分化与CD8 T细胞耗竭之间存在密切的相互作用。TH1细胞通过分泌细胞因子（如IFN-γ和肿瘤坏死因子α）来促进CD8 T细胞的激活和增殖，增强其抗肿瘤和抗病毒能力。在慢性感染或肿瘤微环境中，持续的抗原刺激会导致CD8 T细胞耗竭，表现为功能减弱和抑制性受体（如PD-1、CTLA-4）的上调。
TH1细胞的存在有助于维持CD8 T细胞的功能，但在某些情况下，耗竭的CD8 T细胞可能会释放抑制性信号，影响TH1细胞的功能，形成恶性循环。因此，调节TH1细胞的分化及其与CD8 T细胞的相互作用，可能是改善免疫反应、减轻CD8 T细胞耗竭的重要策略。
大佬们已经告诉我们CGRP对于T细胞效应与耗竭平衡维持的重要作用了，生信角度，对该基因的深入挖掘一定很重要，既然这个基因与T细胞耗竭和分化都那么相关，CGRP的肿瘤免疫相关和肿瘤微环境分析岂不是如鱼得水，跟着大佬的脚步，在自身功力上加以深耕，又靠上了大热点，简直是一箭双雕！
知识点补充：
神经肽：神经肽是由神经元合成的短链氨基酸序列，作为信号分子在神经系统中发挥作用。它们通过与特定受体结合，调节多种生理和行为功能。主要作用包括：疼痛感知、情绪与行为、食欲调节、睡眠调节和内分泌功能。
