千呼万唤始出来的美国FDA “Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry” 正式版在上个月21日终于出台了。对于FDA 的这一正式版相对于2013 年的draft改动，以及与EMA在 2011年颁布的Guideline on bioanalytical method validation和CFDA在2015版《中国药典》中发布的“生物样品定量分析方法验证指导原则”的比较，我们访问了大分子生物分析的专家
李冬蓓
博士、
蔡晓燕
博士和
黄启宽
先生，谈谈他们的看法。
问：FDA这一正式版跟2013年的初稿有什么改动？
答：
2013可以看做是FDA对行业的征询稿。当时FDA也的确收到了不少反馈，其中我们参与的Global Bioanalysis Consortium (GBC) on harmonization of bioanalytical guidance 大分子生物药分会就把我们的意见反馈给FDA（见下）。 仔细比较一下，不难看出FDA还是认真考虑采纳了我们的意见。从这个表格中，大家也可以抓住2018正式版与2013年draft版在大分子细则上的更新：
问：FDA 2018正式版跟 EMA 2011 年和 CFDA 2015 年发表的指导原则有没有差异的地方？
答：
在FDA 2018 正式版里可以看到很多与EMA 2011和CFDA 2015相呼应的地方，三大指导原则基本一致。但在一些细则上还是有差别的。我们借用FDA （2018 ）列表的方式，把其与 EMA （2011）CFDA（2015）的异同列了出来。同时也把FDA（2018）里面CC/LBA的异同总结了一下。
问: 最后请您们谈谈对FDA （2018）版指导原则的整体看法。
答：
这一版跟以前的指导原则版本比较起来有不少优化改革的，包括细则到整体编排上。比如把小分子化药常用的质谱检测（CC）和大分子生物药常用的配体结合检测（LBA）两大块合二为一；把验证的具体要求从行文中抽取出来，以表格的形式总结出来；还把对documentation 和 report 也从行文叙述转成表格的形式。列表的优点是读者可以清晰地比较FDA对CC与LBA要求的差异，以及documentation和report在方法验证阶段和样品分析阶段的不同要求， 哪些内容只需要在原始记录中保存，哪些内容要在验证报告中体现，一目了然。另外，这一版在不少方面比之前的版本可以说更严格了。 比如说，
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把critical reagent 跟reference standard放在一起，除了不要求CoA，基本上是同一个规范高度；
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要求在方法验证和样品分析报告里包含instrument ID, 还建议包含 QC graphs trending;
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在样品分析里建议同一个subject的样品在同一个批次中分析（EMA和CFDA只是BE study这样的建议）；
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建议所有跟approval 和labeling有关系的study都要做ISR （EMA和CFDA只是BE，tox study of each new animal species, first human, first impaired hepatic and/or renal function study有这样要求）。
这些新要求会引起行业内的不少讨论。我们认为，在规范化要求上越来越严谨，是行业发展的趋势。而且，这些做法也是具有科学必要性的 。如ISR， 之前的做法只考察了检测方法的可重复性，FDA的要求还考察了具体参与的机构和实验人员的可重复性，是更严谨的做法。 当然，这一版还有一些需要FDA进一步解析的地方。 我们相信国内外的同行们都会积极的展开讨论， 给FDA进一步的反馈。
参考资料：
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FDA Guidance for Industry - Bioanalytical Method Validation (2001)；
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FDA Guidance for Industry - Bioanalytical Method Validation (DRAFT GUIDANCE) (2013)；
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EMA: Guideline on bioanalytical method validation (2011)；
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《中国药典》“生物样品定量分析方法验证指导原则” (2015)。
鸣谢：
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黄启宽
：是中国生物分析论坛青年分会常务理事，多次受邀行业国际会议做学术报告（CPSA，CBF)。曾任国内最大生物分析室总监，10+年大分子生物分析经验，负责海外业务及国内生物类似药业务。 有多年成功的国内外政府机构审计经验，为多个重量级新药（Cosentyx, Keytruda,Opdivo, Yervoy等）提供PK、ADA、NAb的上市审批数据支持。
上海精翰生物(宁波熙宁)
是李冬蓓博士、黄启宽先生创办，蔡晓燕博士为特聘高级顾问的专注于大分子生物分析的专业平台。在上海、宁波及美国新泽西均设立GLP分析实验室。团队平均5年以上的专业经验, 技术力量雄厚。为国内外药企提供 药物代谢, 免疫原性, 中和抗体的咨询检测服务。
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