源正细胞
来源| FDA、美中药源、裕策生物......
编辑| 飞过海
昨日是诺华CAR-T疗法CTL019接受FDA委员会评估的重要日子，一大早朋友圈就被这一消息以各种姿势强势刷屏，行业内刷屏看到的是给奋战在细胞免疫一线的科研工作者很大的鼓舞和信心，患者刷屏而是看到了上帝关门后的那扇透进阳光的生命之窗。在此我们编辑汇总了有关这一里程碑事件各方面的重要信息以致谢源正细胞的铁粉们......
在此次咨询委员会召开的前2天，FDA对外发布了审评文件。资料显示，Study B2202研究入组的88例ALL患者有63例是在美国完成的CAR-T制备和输注。在这63例患者中，52例实现应答（CR或CRi），其中40例在输注后的前3个月内实现完全缓解（观察到肿瘤消失）。52例产生应答患者的中位随访时间4.8个月，中位应答持续期数据尚未获得。29例患者在诺华提交BLA时仍维持缓解，这29例患者的随访时间均接近1年。
Study B2202研究：应答持续期（DOR），来源：FDA Statistical Reviewer
来源：Novartis ODAC briefing documents
CAR-T疗法是先将患者自身的T细胞分离出来，经过嵌合抗原修饰和扩增后重新输注回患者体内，以激活患者的免疫系统来杀灭肿瘤细胞，这是一个伴有巨大个体差异的操作过程，具有很高的不确定性。诺华在上周5的电话会议还表示仍在对CAR-T产品的制备过程进行优化，以降低失败率，保证满足批量生产的需求。诺华公司代表Fisk则表示详细的制备过程涉及知识产权保护，不会向公众披露。
CAR-T的生产制备过程，来源：FDA网站
——《医药魔方》
评审重点生产、疗效及安全性
此次评审，FDA专家组以10:0的压倒优势支持诺华的CAR-T药物CTL019用于青少年晚期B细胞急性淋巴性白血病（r/rALL）治疗。
专家组从生产、疗效、安全性三个方面讨论Tis的风险收益比。其中疗效疑问最小，Tis在关键临床试验中三个月应答率为82%，6个月生存率89%，12个月生存率79%。其安全性和生产虽然极具挑战性但也不足以成为上市障碍。Tis有望成为首款上市CAR-T药物，FDA将在10月3日之前做出决定。
此前很少有人预测专家组会反对Tis上市，但是新药首先要保证do no (net) harm。r/rALL已有双特异抗体Blincyto和化疗药物Clolar上市，还有部分患者对一线疗法敏感，也不是完全没有选择。所以虽然Tis疗效非常显著也要权衡其毒性，以判断是否净结果优于其它已有疗法。
神经毒性和细胞因子风暴（CRS）是最为严重的毒性。现在CRS在设备完备医院已经控制较好。虽然Tis没有病人因用药死亡，但Juno和Kite的CAR-T都发生过脑水肿死亡事件。今天专家也讨论了很多基因毒性，但这种长期毒性并不是病人最关心的问题。诺华将监测使用Tis患者不良反应15年。
质量可控性也是一个重要技术难点，专家组需要确认上市后与临床试验使用的CAR-T基本相同。虽然临床试验的CAR-T都是在美国生产，供应全球25个中心，但81名参与者中有5例因生产失败而退出的患者。诺华说现在从取血到回输只需22天，并保证病人不需等待。如果上市将有30-35个CAR-T生产中心。
Tis的上市将是制药史上一个里程碑事件
Kite的Axi Cel也很有可能今年上市，PDUFA为11月29日。其CEO说他今天是诺华的拉拉队员，而不是竞争对手。Tis上市对整个CAR-T领域是个积极的进展，未来大家是竞争对手、更是整个CAR-T疗法的共同建设者。
异体CAR-T 和实体瘤是CAR-T技术的两个近期扩展方向。今年一月Cellectis报道了两例应答分别为1年和1年半的异体CAR-T儿童白血病案例。实体瘤方面去年报道的一例针对IL13Rα2抗原的脑瘤CAR-T产生了7.5个月应答，今年ASCO报道了一些实体瘤如果预处理合适也会在一定安全窗口产生应答。
Tis虽然价格不会太低，但青少年ALL本身不多，而且多数可以治愈，Tis适用人群估计美国只有几百人。现在rrALL已有Blincyto的竞争，CD19 ADC也显示较好疗效，加上异体CAR-T技术也迅速成熟，所以Tis商业回报未必很高。去年诺华解散了其细胞疗法部门并裁员120人令有些人认为诺华对适应症狭窄的CAR-T失去了兴趣。
CAR-T是一类全新疗法，技术上与传统药物有很大区别。Tis有望成为首个活体药物，不仅不会象传统药物被代谢掉，还会在病人体内复制，一次给药可以延续很长时间。自体CAR-T是个体化疗法的极致，因为每个患者都使用自己的T细胞。CAR-T虽然不是修复变异基因，但因在体外改造T细胞的部分基因也算是基因疗法的一种。CAR-T的发现与青霉素、阿司匹林不同，更多依靠对先进科学技术的复杂整合和转化而不是运气，领军人物Carl June教授功不可没。
Tis的上市将是制药史上一个里程碑事件！
——《美中药源》
【评审现场部分PPT演示】
——《裕策生物》
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