一项临床试验到底能发多少篇文章？

临床试验真的很厉（niu）害（bi），今天小编要带大家通过对一项临床试验研究的梳理来看看一项临床试验到底能发多少篇文章？！只能告诉你，真的很多！

开始正文之前，先介绍一个临床试验查询网站，ClinicalTrials.gov，所有注册的临床试验都可以在上面查询到，会提供临床试验的目的、设计、主要结果、发表相关文章等。

再来一个法宝，临床试验提供的数据有两个维度，无论发表多少文献都逃不出这两个维度，一个是有效性，一个是安全性。

大家看一项临床试验都会感叹一项临床试验的目的写在网站上的就一两个啊，但怎么能发这么多篇文章！看着一打一打的文章，不禁发懵，到底什么思路？今天小编就和大家从一项临床试验着手，详细分析一下临床试验的思路~~

ClinicalTrials.gov

SPS3试验，全称为Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial，由英国哥伦比亚大学资助，Oscar Benavente和Robert Hart共同牵头的一项研究皮层下小梗死的二级预防试验，为随机、对照、前瞻性研究。

SPS3试验的目的，一是研究联合抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）与阿司匹林单药使用相比，对预防卒中复发和认知下降更有效；二是研究严格控制血压是否能够减少卒中复发和认知下降。

试验从2003年4月开始至2013年4月结束，PubMed上搜索SPS3试验可以得到67篇文献结果，其中SPS3试验直接相关的文章至少有31篇，发表的杂志有NEJM、Lancet、Ann Neu、Neurology、Stroke等，目前试验相关的文章还在持续更新中。前期发表的文章，对试验的设计、入组、排除标准、主要终点、观察指标、研究的意义等进行了详细的描述。这里不做梳理。

卒中与抑郁、认知功能下降（血管性痴呆）等有关，但是小血管病引起的皮层下腔梗与抑郁、认知功能下降之间的关系还没有大型研究定论。

• 入组人群基线情况分析，包括种族、临床特征、血管风险因素等的分析（J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013 Aug;22(6):764-74.）。

• 入组人群基线血压情况的分析，观察到在SPS3入组的腔梗患者中，超过一半的患者血压控制不佳（53%患者血压高于140 mmHg）。较高血压与广泛白质病变有关，入组血压的情况在不同地域、种族之间不同（黑人血压高于140mmHg者更多，来自加拿大的人群血压通常低于140mmHg）。

  

  基线收缩压≥140mmHg受试者的地区分布

  
  

  这些提示在控制和预防卒中复发时，要考虑到地域、种族和临床差异的影响（Am J Hypertens. 2013 Sep;26(9):1114-22.）。

  
  

• 2011年发表文章描述了SPS3入组的小血管病性腔梗患者中抑郁的发生率、病程情况，结果发现1/5的SPS3入组腔梗患者出现抑郁，而且抑郁是卒中复发、生活能力下降的独立风险因素（Cerebrovasc Dis. 2011 Oct; 32(4): 354–360.）。

• 抗血小板治疗，氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗和阿司匹林单药治疗相比，对预防卒中复发没有显著差异，但是出血风险却增加了近一倍（N Engl J Med. 2012 Aug 30; 367(9): 817–825.）。

• 血压干预，严格降压组（血压低于130mmHg）与普通降压组（130-140 mmHg）之间相比，卒中复发、残疾、卒中相关死亡、以及心肌梗死、心血管病死亡率，没有显著差异。但是严格降压组患者颅内出血风险显著下降，而且治疗相关的副作用没有显著增加。因此认为严格降压可能有益于这些腔梗患者（Lancet. 2013 Aug 10; 382(9891): 507–515.）。

• 亚组分析，尽管双重抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗相比，对SPS3患者卒中复发没有显著改善。研究者不甘心，接下来进行了亚组分析，分析了卒中各种已知风险因素如糖尿病、黑人、男性等对腔梗患者卒中复发的影响；并分析双抗血小板治疗和强化降压治疗对携带各风险因素患者卒中复发的影响，结果仍然是阴性的（J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014 Apr; 23(4): 618–624.）。

  
  

• 但是，每个危险因素研究者都可以单独写一篇文章来分析，例如SPS3中DM患者风险因素、梗死部位和预后的分析（Stroke. 2014 Sep; 45(9): 2689–2694.）。

• 干预措施对认知功能的影响，严格降压和双抗治疗5年对SPS3患者认知功能下降的改善作用与对照组相比不显著。

• 基线水平MRI梗死的部位和形状研究，SPS3入组的腔隙性脑梗死患者中，MRI显示的梗死部位和数量与性别、血管风险因素和种族相关（Int J Stroke. 2014 Dec;9(8):1057-64.）。

• 结合4年随访结果，脑梗死的形状和大小对患者预后功能的均没有显著影响（Stroke. 2014 Oct; 45(10): 2952–2958.）。

• 脑微出血的影响，近年来脑微出血的研究越来越受关注，而小血管病性腔梗患者经常合并脑微出血（CMB）。研究者又分析了SPS3试验入组的患者，基线水平脑微出血的情况，以及脑微出血对卒中复发的影响（使卒中复发风险增加2倍）。

  

但是治疗对有CMB的腔梗患者无显著统计学差异（Ann Neurol. 2017 Aug;82(2):196-207.）。

• 血清中炎症因子IL-6、淀粉样蛋白A、TNF-1α、CD40L、单核细胞驱化蛋白1对腔梗患者卒中复发的预测作用，结果发现IL-6和TNF-1α浓度能够预测血管事件复发的风险（Stroke. 2016 Mar;47(3):659-67.）。

• 此外，分子遗传学测序技术的发展，提出了精准医学的概念，CYP2C19基因型影响了氯吡格雷的抗血小板作用的有效性，SPS3试验研究者分析了不同CYP2C19基因型患者双抗治疗和单抗治疗卒中复发的风险，结果发现CYP2C19代谢较差的基因型携带患者卒中复发风险较高（J Am Heart Assoc. 2015 May 27;4(6):e001652.）。

参考文献：

1.White, C. L. et al. Clinical features and racial/ethnic differences among the 3020 participants in the Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) trial. Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association 22, 764-774, doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.03.002 (2013).

2.White, C. L. et al. Blood pressure after recent stroke: baseline findings from the secondary prevention of small subcortical strokes trial. American journal of hypertension 26, 1114-1122, doi:10.1093/ajh/hpt076 (2013).

3.White, C. L. et al. The correlates and course of depression in patients with lacunar stroke: results from the Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) study. Cerebrovascular diseases (Basel, Switzerland) 32, 354-360, doi:10.1159/000330350 (2011).

4.Benavente, O. R. et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. The New England journal of medicine 367, 817-825, doi:10.1056/NEJMoa1204133 (2012).

5.Benavente, O. R. et al. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet (London, England) 382, 507-515, doi:10.1016/s0140-6736(13)60852-1 (2013).

6.Hart, R. G. et al. Predictors of stroke recurrence in patients with recent lacunar stroke and response to interventions according to risk status: secondary prevention of small subcortical strokes trial. Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association 23, 618-624, doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.05.021 (2014).

7.Palacio, S. et al. Lacunar strokes in patients with diabetes mellitus: risk factors, infarct location, and prognosis: the secondary prevention of small subcortical strokes study. Stroke; a journal of cerebral circulation 45, 2689-2694, doi:10.1161/strokeaha.114.005018 (2014).

8.Benavente, O. R. et al. Clinical-MRI correlations in a multiethnic cohort with recent lacunar stroke: the SPS3 trial. International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society 9, 1057-1064, doi:10.1111/ijs.12282 (2014).

9.Asdaghi, N. et al. Clinical correlates of infarct shape and volume in lacunar strokes: the Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes trial. Stroke; a journal of cerebral circulation 45, 2952-2958, doi:10.1161/strokeaha.114.005211 (2014).

10.Shoamanesh, A. et al. Microbleeds in the Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial: Stroke, mortality, and treatment interactions. Ann Neurol 82, 196-207, doi:10.1002/ana.24988 (2017).

11.Boehme, A. K. et al. Inflammatory Markers and Outcomes After Lacunar Stroke: Levels of Inflammatory Markers in Treatment of Stroke Study. Stroke; a journal of cerebral circulation 47, 659-667, doi:10.1161/strokeaha.115.012166 (2016).

12.McDonough, C. W. et al. CYP2C19 metabolizer status and clopidogrel efficacy in the Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) study. Journal of the American Heart Association 4, e001652, doi:10.1161/jaha.114.001652 (2015).