原创首发 | 肾癌靶向、免疫疗法现状及组合前景

肾癌靶向、免疫疗法现状及组合前景

每年，全球超过 32 万人被诊断为肾细胞癌（ Renal Cell Carcinoma, RCC, 也简称肾癌），超过 14 万人死亡。在美国，肾癌为第 9 大癌症， 2017 年预计发生 63,990 例，死亡 14,400 例。早期的肾癌多可以通过手术切除治愈，三期进展的肾癌五年存活率为 53% ，晚期转移性的肾癌（ mRCC） 则仅为 8% 。肾癌总体五年平均生存率为 75% 。

国内肾癌发病率在过去 20 年间，以平均每年 6.5% 的速度增长，已经超过膀胱癌成为泌尿系统疾病首位。肾癌高发的诱因与不良生活方式关系很大，吸烟、喝酒、肥胖，还包括中药肾脏毒副作用等。

75-80% 的肾癌为透明肾细胞癌（ clear cell renalcell carcinoma （ccRCC）） ，其余为非透明肾细胞癌（ non-clear cellcarcinoma (nccRCC））, 也叫乳头状肾细胞癌。又被分为二类， I 型（ 5% ）、 II 型 (10% ）。 I 型多具有遗传性，原癌酪氨酸激酶基因 MET 的变异会增加患病风险 [1] 。

靶向疗法之前，化疗在转移性肾细胞癌上疗效甚微，几乎没有获益。后来免疫细胞因子， IL-2 及 IFN-α ，原始态的免疫疗法，基于较好的应答率于 1992 年获得 FDA 的批准，用于治疗肾细胞癌。 IL-2 的获批是第一次通过增加个体的免疫反应对抗肿瘤的尝试，意义重大。但总体而言，原始的免疫疗法不是非常给力，总体的特点：疗效低，毒性极大，且不可预测，极少情况下会出现治愈奇迹。

肾癌靶向疗法的理论基础

一个是 Kaelin et al. 发现 von Hippel-Lindau (VHL) 基因突变，在透明细胞肾癌中高达四分之三， VHL 突变导致不能降解缺氧诱导因子（ hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α）） 。 HIF-1 α 的积累是参与血管生成下行信号的有力激活剂 [2] ，从而导致 VEGF 的过量表达和肿瘤血管增生。

另外一个重要的变异途径即是常染色体显性遗传性疾病，结节性硬化症（ tuberous sclerosis） ，主要发生在非透明肾细胞癌。结节性硬化症的基因突变经常会导致下游的 Rheb 蛋白失活，从而持续激活了 PI3K/mTOR 信号通路，进而促进了 VEGF 、 PDGF 等介导的肿瘤血管增生 [3] 。

肾细胞癌血管增生信号通路

靶向 VEGF/VEGFR 血管增生通路

转移性肾细胞癌第一个一线获得 FDA 批准的 VEGFR 靶向疗法是辉瑞的 sunitinib（Sutent ， 2006 年 3 月） , 主要作用于 VEGFR、PDGFR 等血管生成途径靶点。 Sunitinib 不直接抑制肾癌细胞的生长，而是主要作用于肿瘤相关的新生血管。它的 PFS 比之前的标准疗法 IFN-α 有了较大的提高（ 11 个月： 5 个月），大大减轻了肾细胞癌的恶劣性。主要副作用为高血压（ 12 ％）、疲劳（ 11 ％）、腹泻（ 9 ％），和手足综合征（ 9 ％）等 [4, 5] 。

随后，另一个 VEGFR 抑制剂 pazopanib 也于 2009 年获得 FDA 批准。其 PFS 远远好于安慰剂 (11.1 vs. 2.8 个月 ) 。主要副作用为腹泻（ 52 ％）、高血压（ 40 ％）、头发颜色的变化（ 38 ％）和恶心（ 26 ％）等 [6] 。

为了比较 sunitinib 与 pazopanib 谁作为一线使用更有效，二者做了一个头对头的三期临床比较试验。结果表明二者差别不大， PFS pazopanib为10.5 个月， sunitinib 为 10.2 个月。从患者的问卷调查来看，更多的人选择 pazopanib 。有趣地是，二者虽然主要靶点都是 VEGFR ，但脱靶靶点不尽相同，结果造成二者的毒副作用差别很大。 Pazopanib 的手足综合症、疲劳、骨髓抑制均低于 sunitinib ，但肝损伤要比 sunitinib 严重。 Pazopanib 引起头发颜色的变化可能与其靶向 CSF-1R 有关，即最近介绍的巨噬细胞的靶点 [7] ，因为这个也是巨噬细胞选择性小分子抑制剂和抗体的主要靶向相关副作用之一。这些不同的毒副作用在临床上也用于指导个性化的用药选择，比如有肝脏功能缺陷的患者应该选择肝损伤较小的 sunitinib [8] 。

高血压为靶向VEGFR的靶向直接相关毒副作用。 而它也是一个有效的良好预后生物标志物（ biomarker of efficacy ）。出现高血压的患者比不出现高血压的比例疗效显著： ORR ， 54.8%:8.7% ； PFS ， 12.5 ： 2.5 ； OS ， 30.9 ： 7.2 [9] 。

Bevacizumab 是 VEGF-A 配体的单抗，即 Roche/Genentech 的重磅抗癌药物 Avastin 。 Bevacizumab 与 IFN-α 合用跟安慰剂与 IFN-α. 合用相比， PFS 和 ORR 均大幅提高（ 10.2 vs 5.4 个月） , ORR（30.6 vs 12.4%） 。 Bevacizumab 于 2009 年获 FDA 批准，用于 mRCC 一线。总体疗效与 VEGFR 的两个一线 VEGFRTKI 相当。

Sorafenib 治疗 IL-2 或 IFN-a 耐受的患者比安慰剂效果好（ PFS 5.5 : 2.8 个月），但作为一线与 IL-2 比较时，效果不显著。所以 Sorafenib 虽然获批更早，但应用标签是用于 IL-2 或 IFN-a 耐药患者。

Axitinib 作为二线使用效果显著。但一线与 sorafenib 相比，效果不显著。它也只能在二线使用。

Cabozantinib 是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括 RET、VEGFR 、 MET 、 KIT,、AXL 等。最初基于靶向 RET 获得 FDA 批准用于转移性甲状腺髓样癌。在与 everolimus 的二线应用比较中， cabozantinib 表现出色，于 2016 年获批用于 mRCC 二线。

靶向 mTOR 信号通路

PI3K 家族蛋白丝氨酸 / 苏氨酸激酶 mTOR 在 2000 初曾经是非常火热的抗肿瘤靶点之一。但总体结果来看雷声大雨点小、毒性大、有效适应症少。 2007 年， mTOR 抑制剂 temsirolimus 获得 FDA 批准，用于靶向肾细胞癌的一线治疗。从数据上看， PFS 和 ORR 比对照组有所提高（ 3.8 个月： 1.9 个月； 9% ： 7%） ，但总体效果没有 VEGFR 靶点抑制剂有效。但由于 temsirolimus 能够相对有效的靶向非透明肾细胞癌，扩大了靶向疗法的覆盖范围。

另一个 mTOR 抑制剂 everolimus 与 temsirolimus 的效果类似。但在与 sunitinib 相比时，没有表现出非劣性。所以， everolimus 的使用标签是用于 VEGFRTKI 耐药后二线使用 [8] 。

免疫疗法

与黑色素瘤、肺癌等一样，肾细胞癌也有较多的突变负荷和免疫原性，对 PD-1/PD-L1 免疫疗法也有较好的应答。施贵宝的 PD-1 单抗 nivolumab 二线与 everolimus 相比， ORR 显著提高（ 25% ： 5%） ； OS 提高显著（ 25 ： 19.6 个月）；但 PFS 数据不明显（ 4.6 ： 4.4） 。 2015 年 11 月， FDA 批准了施贵宝的 nivolumab 二线用于肾细胞癌的治疗 [10, 11] 。最近一项 5 年的随访调查显示， nivolumab 作为 VEGFR TKI 一线耐药后的维持疗法，生存率达到 34% [12] 。而 mRCC 五年的传统生存率只有 8% ，靶向疗法与免疫疗法惯序使用取得的获益还是非常明显的。

FDA 批准的靶向转移性肾细胞癌的药物汇总

组合疗法进展及前景

Lenvatinib 与 cabozantinib 一样，也是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，最初首先获批于转移性甲状腺髓样癌，主要靶点包括 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET、KIT 等。作为后来的 VEGFR TKI ，它没有去 mRCC 一线，或二线开展单用的临床试验，而是直接展开了组合疗法的试验，结果也获得成功。 Lenvatinib 与 everolimus 联用效果好于单用 everolimus 或 lenvatinib, PFS （14.6：5.5：7.4） 。 Lenvatinib+Everolimus 组合疗法于 2016 年 5 月获得 FDA 批准用于 VEGFR TKI 耐药后的二线患者 [13] 。

这个三臂试验非常有意义，确认了在 mRCC 中同时靶向 VEGFR 与 mTOR 能够互相增益，而毒副作用虽有所增加，却还能够耐受。而之前的 Bevacizumab 与 VEGFR 的 TKI 的几个组合试验都因为毒性过大而夭折。

最值得期待还是以免疫疗法为支柱的组合疗法，包括免疫疗法与靶向疗法在 mRCC 上的表现。经典的靶向药靶点如 EGFR 或 ALK 等靶向驱动突变与 PD-1/PD-L1 免疫疗法的作用人群属于井水不犯河水，二者没有交集。与非小细胞肺癌的情况不同，在 mRCC 上， PD-1 抗体能够有效地跟在 VEGFRTKI 耐药后起作用。同时， PD-1 与 VEGFRTKI 的组合联用也许才是最具潜力的。背后的科学依据在于 VEGFR 血管生成通路能够直接影响肿瘤微环境，如促进髓系基质细胞（ myeloid-derived stromal cells） 活性，直接抑制积极的抗肿瘤免疫反应。

Axitinib 当初作为一线使用的临床试验没有成功。现在，找了个免疫疗法的帮手，成功的机会大增。初步的临床试验结果显示 axitinib+avelumab（PD-L1 检查点抑制剂） ORR 高达 58.2% ，非常积极（ 2017 ， ASCO） 。

PD-1 与 IDO 小分子抑制剂也展现出良好的潜力。今年 ASCO 的初步数据显示， PD-1 与 IDO 抑制剂联用（ pembrolizumab 和 IDO 抑制剂 epacadostat） ，在肾细胞癌上数据非常积极， ORR 达到 47% （2017 ， ASCO #4515） 。

8 月 16 日，施贵宝更新了免疫组合疗法 nivolumab 与 ipilimumab 的三期数据， ORR 为 41.6 对 sunitinib 的 26.5% ，统计数据显著。但 PFS 11.6 对 8.4 个月，对比不够显著。最重要的生存数据（ OS） 还没有完成。总体来看数据还算积极。 PFS 不显著对免疫疗法来说时有发生，应该不是关键的数据。一个比较重要的担心倒是二者联用可能引起较为严重的免疫相关毒副作用。

8 月 17 日， Exelixis 向 FDA 递交了 MET/VEGF 双抑制剂 cabozantinib 的一线肾癌用药申请。在一个 157 人的二期临床试验中， cabozantinib 与 sunitinib 相比， PFS 8.2 ： 5.6 个月，统计数据显著， ORR 为 46 ： 18% ，数据显著。 OS 30.3 ： 21.8 个月，不显著。有不少人对这个试验有些看法 : 人数较少， sunitinib 的数据与传统数据相比偏低。当然，市场已经认可 cabozantinib 会获得批准用于一线，（ exelixis 市值翻了近 10 倍），甚至有人建议辉瑞应该收购 Exelixis ，用以填补 sunitinib 专利到期后的空白以及降低对 sunitinib 的冲击。

Cabozantinib 是一个典型的多靶点激酶抑制剂，在肾细胞癌上，它的优势据说主要是双抑制 VEGF 和 MET 。这个就是一个典型的 “ 自带组合 ” 踩到点上的例子。如果这个假说成立，那么辉瑞倒不如开发一下自家的组合疗法， sunitinib 加 crizotinib 。一般来说，靶向疗法的组合瓶颈主要是毒副作用太大，患者无法忍受。而 crizotinib 的 MET 活性比已经获批的 ALK+ 适应症活性高 3-5 倍。这样， crizotinib 也许可以仅用三分之一的剂量来与 sunitinib 联用，从而能够大大降低毒性。如果毒性偏大，也许可以进一步开发间歇给药的方案 [14] ，来降低联用的毒性，同时也许能够提高疗效。下面还会简单重复介绍一下 sunitinib 间歇给药的积极进展。

靶向转移性肾细胞癌的在研临床试验组合药物

用药顺序及间歇给药

来自美国国家癌症综合网（ NCCN ）和欧洲协会泌尿科的一级建议是首先使用酪氨酸激酶抑制剂（ TKI）， 特别是 Sunitinib 和 pazopanib 。所以临床实践中， sunitinib 和 pazopanib 现在还是一线主力。这个是比较明确的。

至于一线耐药后的二线使用次序则存在较多争议，特别是当没有头对头的比较时，非常难以判断不同药物疗效的优劣。 ZarrabiK 等人最近的综述中总结了临床数据和众多实践指南，推荐首先选择 cabozantinib 或 PD-1 免疫检查点抑制剂 nivolumab 。若有进展，再依次选择组合疗法 lenvatinib 加 everolimus 、 axitinib 、 sorafenib ，最后可以用 Bevacizumab 打底 [8] 。

肾细胞癌推荐用药顺序

肾细胞癌有着非常大的异质性，同时也表现在可治愈程度上，即部分患者会有特别好的应答，甚至治愈。这个特点也许是间歇给药临床试验能够成功的原因之一。前文专门介绍了间歇给药的进展。这里再贴一遍间歇给药的临床试验疗效图结。患者 22 、 25 、 34 即是间歇给药的最大获益者。经过一轮密集给药，停药后可以获得持续缓解，且缓解时间超过 2 年。初步结果看来，肾细胞癌靶向微环境的药物间歇给药的获益潜力非常大。 PFS 与传统数据比较几乎可以翻倍（ 22.4 个月） [14] 。

Sunitinib 间歇给药疗效图解

小结

以前对肾细胞癌的靶点不是很了解，总觉得 VEGFR 、 mTOR 不算严格的靶向药靶点，毒性也偏大。但了解到肾细胞癌的治疗历史后，特别是在靶向药应用之前，化疗几乎没有作用，才逐渐对 VEGFR TKI 和 mTOR 靶点在肾癌上的积极作用有了崭新的认识。

肾细胞癌上有获得 FDA 批准较早的靶向药，且获批数量也最多。 VEGFR 及 mTOR 靶点抑制剂在肾细胞癌上的应答率明显好于其它肿瘤类型，极大的改善了肾细胞癌的劣质性。肾细胞癌上的靶向用药顺序、间歇给药、组合疗法等都在引领肿瘤疗法的未来。

参考文献：

1.  New strategies in renal cell carcinoma: targeting the genetic and metabolic basis of disease. Srinivasan R, et al.  Clin Cancer Res. 2015;21(1):10–7.

2.  Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Latif F, et al. Science. 1993;260 (5112):1317–20.

3.  The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein and clear cell renal carcinoma. Kaelin WG, Jr. Clin Cancer Res.2007;13:680s-84s.

4. Sunitinib in patients with metastatic renal cellcarcinoma. Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295 (21):2516–24.

5.  Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. N Engl J Med.2007;356:115-24.

6.  Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. Sternberg CN, etal. J Clin Oncol. 2010;28(6):1061–8.

7. 靶向巨噬细胞的肿瘤药物研发进展 ，药时代，2017-07-19。

8.  New treatment options for metastatic renal cell carcinoma with prior anti-angiogenesis therapy. Zarrabi K, Fang C, Wu S. J Hematol Oncol. 2017 Feb 2;10(1):38.

9.  Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. Rini BI,Cohen DP, Lu DR, et al. J Natl Cancer Inst. 2011, 103(9):763-73.

10. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase II trial. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol.2015;33(13):1430–7.

11. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.

12. Long-term overall survival (OS) with nivolumab in previously treated patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC) from phase I and II studies. McDermott DF. In 2016 ASCO Annual Meeting. 2016.

13. A phase 1b clinical trial of the multi-targeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in combination with everolimus for treatment of metastatic renal cell carcinoma (RCC). Molina AM, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2014;73(1):181–9.

14. A Phase II Study of Intermittent Sunitinib in Previously Untreated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Ornstein MC, Wood LS, Elson P, et.al. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1764-1769.