蔡炜嵩教授：重塑治疗范式——拉罗替尼在儿童NTRK基因融合肿瘤中的两项创新研究

ADLV1823研究是一项临床2期研究，纳入了33例儿童患者，其中18例为IFS，15例为其他实体瘤患者。根据治疗缓解和手术可切除性，患者接受6-26个周期的拉罗替尼治疗(每日2次，28天为1个周期)。研究旨在评估拉罗替尼用于新确诊 NTRK 基因融合阳性肿瘤患者时，基于治疗反应调整治疗时长以及结合局部控制的效果。研究的主要终点是评估儿童IFS患者在6个治疗周期内达到的客观缓解率（ORR）以及其他组织学类型确诊患者的疗效，次要终点是无时间生存期（EFS）和总生存期（OS）。

队列A在6个周期内的ORR为94%。在第1至6个周期内部分缓解（PR）的4例患者在第6个周期后确认为完全缓解（CR），因此治疗的ORR为100%。队列B在6个周期内的ORR为60%。在第1至6个周期内疾病稳定（SD）的2例患者在第6个周期后确认为缓解，因此治疗的ORR为73%。其中， NTRK 重排的梭形细胞肿瘤患者ORR为71%，CMN患者ORR为100%，低级别胶质瘤患者ORR为33%，炎性肌纤维母细胞瘤患者ORR为100%。（图1）图2展示了一例IFS患者的影像学表现。

将所有IFS患者和7例 NRTK 重排的梭形细胞肿瘤患者作为一个亚组，ORR为92%。其中，48%患者在研究期间接受手术切除；除1例完全切除患者外，所有患者均在手术时停药。在停药后中位随访时间18个月后仍无事件发生。

队列A的2年EFS率和OS率分别为82.2%和93.8%，队列B的2年EFS率和OS率分别为80.0%和93.3%（图3）。治疗期间，33例患者中有2例患者经历疾病进展，最后死于疾病。

在因无疾病进展而停药的患者中，接受手术的患者在治疗结束后的EFS率更高（P=0.002）。在队列A中，8例（47%）患者在经过7个治疗周期后，对最初不可切除的肿瘤进行手术，并且在中位随访21个月时未出现疾病进展。其余患者未进行手术。在未进行手术的患者中，3例在中位随访时间18个月时仍无事件发生，而6例患者在停药后4个月内原发部位出现疾病进展。在队列B中，57%患者在7个治疗周期后对最初不可切除的肿瘤进行手术，其中仅1例患者在停药后约6个月原发部位出现疾病进展；其余患者未进行手术。在未进行手术的患者中，各有2例患者评估为完全缓解、部分缓解、疾病稳定。（图4）

共有11例患者发生≥CTCAE 3级不良事件（表1）。仅在≥1例患者中发生≥3级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少，共发生6起。4例不良事件（2例中性粒细胞减少症、1例天冬氨酸氨基转移酶[AST]升高和1例体重减轻）是剂量限制性毒性，并导致剂量中断和减少。所有患者均恢复治疗，同时没有患者因不良事件而停药。

发生≥3级治疗相关不良事件的所有患者，其首次发生相应不良事件的时间均在治疗的前4个周期内，除1例患者是在第8个周期出现3级体重增加。未报告其他≥3级体重增加情况。在中位12个治疗周期内未观察到其他累积毒性。

在16例既往未发生疾病进展且在中位7个周期治疗后进行手术切除的患者中，15例（队列A：8例，队列B：7例）报告切缘阴性（R0），1例（队列B）患者切缘阳性（R1）。所有R0患者在手术时停药，而R1切除的 NTRK 重排的梭形细胞瘤患者恢复了治疗，并根据方案完成26个周期的治疗。1例患者在术后出现神经功能障碍。未报告其他手术并发症或伤口并发症。

在6例接受研究期间手术切除的患者中评估切缘状态。与机构审查相反，中心审查显示，他们的手术切面均存在接受治疗的肿瘤床，其中5例未发现存活或TRK免疫组化阳性的肿瘤细胞。尽管达到R1切除，但在停药后（中位随访21个月），这6例患者均无事件发生且未进一步治疗。

在8例拉罗替尼治疗后进展再次接受治疗的患者中，6例报告再次接受治疗的缓解情况。3例CR，2例PR，1例SD，1例因在复发时先进行手术而无法评估，1例未报告后续影像学数据。除拉罗替尼和/或手术切除之外，停药后出现疾病进展的患者无需接受其他后续治疗，所有患者都存活并在随访中。

拉罗替尼在新诊断的 NTRK 基因融合阳性实体瘤患者中具有高度抗肿瘤活性。对于IFS及其他 NTRK 基因融合阳性实体瘤的患者，拉罗替尼应作为一线治疗选择。对于IFS患者而言，通过手术切除实现局部控制仍然至关重要。