Nat Rev Cancer|解码生命：向乳腺癌免疫微环境的精准靶向迈进（下篇）

尽管TME在乳腺癌亚型中已经具有明显的特征，例如三阴性乳腺癌（TNBC）中具有高密度的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），但宿主因素在TME的组成和表型中可能也扮演着重要且具有临床相关性的角色（图1）。目前，关于疾病进展、肿瘤因素以及宿主与癌症TME之间复杂相互作用的深入研究仍在进行中。特别是在免疫检查点阻断（ICB）治疗的患者群体中，这些因素如何发挥作用，目前尚待进一步的探索和阐明。

图1 促进乳腺癌免疫应答的因素

雌激素信号 对乳腺癌TME有着显著影响，特别是在绝经后女性中。局部雌激素水平的增加与ER+肿瘤细胞的高表达相关，影响着TME中的免疫应答。ER+乳腺癌对ICB疗法的缓解率较低，但某些高风险亚型在ICB联合化疗时显示出显著改善的病理完全缓解（pCR）。雌激素信号通过增加FOXP3和PD-1的表达来促进 调节性T细胞（Treg细胞） 的免疫抑制作用，并通过下调E-钙黏蛋白的表达来降低TIL密度。此外，性别差异对先天和适应性免疫也有重要影响，女性患自身免疫性疾病的概率高于男性，且在ICB治疗中获益的可能性较低。

随着 年龄的增长 ，免疫系统衰老导致系统性炎症和T细胞功能障碍，特别是在TNBC中，随着年龄的增加，TME中的TIL密度显著下降。衰老的免疫系统无法有效控制突变克隆的扩增，使得癌症的发病率升高。在Luminal乳腺癌中，随着年龄的增加，CD8+ T细胞的比例减少，而CD4+ T细胞和FOXP3+ Treg细胞的比例增加。研究表明，年轻和年老的小鼠对抗PD-1治疗均有反应，但抗PD-L1治疗仅对年轻小鼠有效。

BRCA1和BRCA2种系突变 不仅通过增加肿瘤突变负荷影响乳腺癌的发生，还可以独立地影响TME。这些突变可能会导致T细胞数量的减少和免疫功能障碍，提高TIL密度并表现出更耗竭的表型。这些变化表明BRCA突变不仅影响TILs的数量，还可能影响其功能和表型。需要进一步研究以了解种系突变对TME的影响以及TME成分对个性化疗法（如PARP抑制剂）的反应。

许多 常规治疗 使用的抗癌药物虽然不是靶向TME，但是会改变TME的细胞组成或细胞之间的相互作用，从而直接或间接影响乳腺癌的免疫TME，尤其是诱导免疫原性细胞死亡的药物，这种细胞死亡形式会激活抗肿瘤免疫应答。但在临床环境下，从机制角度证明诱导免疫原性细胞死亡极具挑战。

表1 乳腺癌免疫联合治疗的临床研究概况

ICB 是临床上目前最常见的免疫疗法，主要靶向PD-1和PD-L1轴。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗已经获批在TNBC中使用，但其单药治疗疗效有限，需要联合化疗才能提高疗效。高TIL密度和免疫检查点标志物的高表达都与ICB的良好反应相关。ICB在早期TNBC新辅助治疗中显著提高了pCR率。此外，ICB在Luminal乳腺癌中也显示出潜在疗效。双重免疫检查点抑制，如PD-1和CTLA-4的联合阻断，也显示出ICB在治疗高风险乳腺癌的临床应用前景。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法 在血液系统恶性肿瘤的治疗中已经取得了成功。目前多项临床研究正在尝试将CAR-T细胞疗法用于包括乳腺癌在内的实体肿瘤的治疗。为了在乳腺癌中有效的利用CAR-T细胞，识别可操作的靶抗原是关键要点。然而，由于免疫TME的限制，CAR-T细胞的渗透和存活效果十分有限。最近的研究通过表观遗传调控CAR-T细胞，使其更具有组织驻留性。此外，过继性TILs转移也显示出作为个性化免疫治疗方法的潜力，然而，这种方法劳动密集且成本高昂，限制其在大规模应用中的可行性。

虽然 抗血管生成疗法 在乳腺癌治疗中带来的疗效有限，但其与免疫疗法联合可能会改善免疫应答和治疗效果。Ⅱ期FUTURE-C-PLUS试验显示，在转移性TNBC患者中，法米替尼与PD1抑制剂卡瑞利珠单抗和化疗联合治疗的缓解率为81%，其中5例完全缓解。这表明抗血管生成疗法与免疫疗法的联合使用有进一步研究的价值。Ⅱ期BELLA试验中，卡铂、吉西他滨、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合方案的研究结果尚在评估中。