高分综述：自噬在肝脏疾病中的影响与作用

自噬（Autophagy）：是一种细胞内的基本生物学过程，这是一种细胞自我吞噬的过程，通过形成自噬体来降解和清除细胞内的受损或不再需要的细胞成分，包括蛋白质、细胞器和细胞内的有机物。自噬是细胞适应环境变化、维持内部稳态、应对应激和保持细胞功能的重要机制。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34120768/

理解自噬在肝脏生理和不同肝脏疾病中的作用机制,进而为将来指导新药开发和治疗提供依据。

主要有两方面:

①从分子和细胞水平上阐明肝脏自噬的调节机制和在不同类型的肝脏细胞中的作用。这可为肝脏自噬在不同疾病中的角色提供理论基础。

②分析自噬在多种主要的肝脏疾病中的 dysregulation 状况,包括酒精相关性肝病、药物性肝损伤和肝癌等。这可帮助理解自噬如何参与肝脏疾病的发病机制。

通过综合分析自噬在肝脏生理和不同肝脏疾病中的作用,为可以提供新的治疗靶点和方法。近年来,有很多药物和治疗手段在动物模型中已经显示出通过促进自噬以治疗肝脏疾病的潜力。

所以,总的来说,通过系统总结和分析肝脏自噬的分子机制与不同肝脏疾病的关系,为临床应用提供依据。

自噬是一个复杂多步骤过程，自噬相关基因(Atg)是指参与自噬过程的基因。目前已经识别出40多个Atg基因,这些基因在酵母和高等真核细胞如哺乳动物间高度保守。这些Atg基因参与自噬的不同阶段:

ULK1/2复合体:包括ULK1/2激酶、ATG13、ATG101等蛋白,它们参与预自噬体的形成和启动。

自噬Beclin1-VPS34复合体:包含Beclin1、VPS34等蛋白。VPS34磷酸化磷脂生成PI3P从而促进吞噬体膜的形成。

ATG9复合体:包含唯一跨膜Atg基因ATG9及其与之相互作用的ATG2和WDR45/WIPI4。它参与吞噬体膜的扩张和修复。

LC3/Atg8系统和ATG12-ATG5系统:这两个酶连式反应的系列参与吞噬体膜的形成和自噬体的闭合。

肝脏自噬随进食和禁食周期的激素信号而波动。

禁食期间，神经元和激素信号（例如胰高血糖素、生长素释放肽和 GLP-1）以及循环代谢物（例如葡萄糖和氨基酸）水平的降低会触发自噬。

相反，进食会导致循环胰岛素、脂肪因子、葡萄糖、氨基酸和胆汁酸水平升高，所有这些都会抑制肝自噬。

基础肝自噬也表现出节律性行为，并与营养状态的波动相协调。营养流还启动肝自噬的转录调节。

FOXO；转录因子EB（TFEB）；过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）。

p62-Nrf2在肝癌中的激活涉及到自噬的多个方面:

p62蛋白：它是自噬引物,通过LIR结构域与LC3结合,将并变性物引入自噬体内被降解。

Keap1-Nrf2通路：Keap1是Nrf2的负性调控基因,通过促进Nrf2的泛素化和降解来抑制Nrf2功能。

非经典Keap1-Nrf2通路：积聚的p62可与Keap1竞争结合,从而稳定和激活Nrf2。

急性酒精：

大量急性酒精饮用通过抑制mTOR通路、激活MAPK通路、影响Ca2+和ROS水平等多种途径,促使自噬相关蛋白的活化和自噬体的形成,最终激活肝细胞自噬。它作为一种保护机制,减少酒精引起的肝损伤和脂肪变性。

慢性酒精：

会导致溶酶体功能障碍和自噬通路缺失,从而导致脂肪变性和肝损伤：

连续性的酒精饮用可损害溶酶体功能，减少溶酶体数量；增加溶酶体pH值；阻止溶酶体酶的运输。

1. Autophagy在肝脏疾病中发挥着重要作用，包括酒精肝、肝纤维化、肝硬化、肝癌等。

2. Autophagy的调节与多种信号通路有关，包括mTOR、AMPK、PI3K/Akt、ERK、JNK等。

3. Autophagy的调节与多种因素有关，包括营养、荷尔蒙、氧化应激、炎症等。

4. Autophagy的调节与多种分子机制有关，包括ATG基因、蛋白酶体、线粒体、内质网等。

5. Autophagy的调节与多种治疗策略有关，包括药物、营养、运动等。

总之，这篇综述提供了关于肝脏疾病中autophagy的全面综述，包括其调节、分子机制和治疗策略等方面的内容。