低剂量对比标准剂量卡巴他赛治疗多西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的III期研究—PROSELICA 研究

Toni K. Choueiri, Mario Eisenberger, Anne-Claire Hardy-Bessard, Choung Soo Kim, Lajos G´eczi, Daniel Ford, Lo¨ıc Mourey, Joan Carles, Phillip Parente, Albert Font, Gabriel Kacso, Mustapha Chadjaa, Wenping Zhang, John Bernard, and Johann de Bono
本刊负责人：傅小龙 上海 复旦大学附属肿瘤医院
审校：王弘恺  上海复旦大学附属肿瘤医院
翻译： 曾晓微   浙江中医药大学

摘    要

目的： III 期 TROPIC 研究结果证实，与米托蒽醌（ mitoxantrone ）相比， Cabazitaxel 25 mg/m2（C25） 显著改善了既往已经接受过一种含多西他赛（ docetaxel/Taxotere ）方案治疗的mCRPC患者的总体生存期（ overall survival ， OS ）（ P = 0.001 ）。本 III 期 PROSELICA 研究（ ClinicalTrials.gov 标识符： NCT01308580 ）评估了与 C25 相比， Cabazitaxel 20mg/m ² （ C20 ）治疗既往已经接受过一种含 docetaxel 方案治疗的 mCRPC 患者的非劣效性。

对象及方法： 患者根据美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group ； ECOG) 的体力活动状态，实体肿瘤疗效评价标准（ RECIST ）的可测量性以及地域进行分层并随机分配到 C20 或 C25 组。为证明 C20 组 95％I C 的非劣效性（在 TROPIC 研究中 C25 组患者的 OS 获益与 mitoxantrone 组相比维持在 ≥50% 的水平），在期中分析后其风险比 （HR） 单侧 98.89 ％ CI 的上限与 C25 相比不能超过 1.214 。次要终点包括无进展生存期( progression-free survival ， PFS )，前列腺特异性抗原（ PSA ），肿瘤和疼痛的反应及进展，健康相关生命质量 ( health-related quality of life ， HRQOL )和安全性。

结果： 总体而言，随机分配（ C20 组， n = 598; C25 组， n = 60 2 ）到 2 组的 1200 名患者的基线特征相似。 C20 组的中位 OS 为 13.4 个月， C25 组为 14.4 个月（ HR,1.024 ）， HR CI 的上限为 1.184 （低于非劣效性界值 1.214 ）。 C25 组在PSA反应率 (C20,29.5%;C25, 42.9%; P <0.001) 和 PSA 进展时间（中位数： C20,5.7 个月 ; C25,6.8 个月 ; C20 vs. C25 HR,1.155; 95 ％ CI ， 1.025-1.393 ）上较 C20 组有显著优势。 2 组的 HRQOL 无差异。 3 级或 4 级治疗 - 紧急不良事件（ treatment-emergent adverse events ， TEAEs ）的发生率 C20 组和 C25 组分别为 39.5 ％和 54.5 ％。

结论： 本研究证实了 Cabazitaxel 治疗既往已经接受过一种含 docetaxel 方案治疗的 mCRPC 患者的有效性。 C20 组患者的 OS 获益维持在 TROPIC 研究中 C25 组与 mitoxantrone 组相比 ≥ 50%的水平，达到了非劣效终点。次要疗效终点偏向于 C25 组。 C20 组的不良事件较少。

引言

据估计， 2016 年美国新诊断的前列腺癌有 180890 例，占美国男性所有新癌症诊断的 21 ％ ^[1] 。资料表明雄激素受体（ androgen receptor，AR ）是前列腺癌发生进展的有力驱动因素，且为最近批准的通过调控 AR 信号轴来治疗前列腺癌患者提供了机制性理论依据。然而，尽管 AR 靶向药物治疗的反应率很高，绝大多数患者会出现耐药性，并最终导致疾病进展。

2004 年，在证明含 docetaxel 的治疗方案与 mitoxantrone 相比存在显著生存优势的2项 III 期临床试验 ^[2,3] 发表后，docetaxel成为 mCRPC 的标准非内分泌治疗方案。自 2004 年后批准用于治疗 mCRPC 的方法包括 Cabazitaxel ，前列腺疫苗（ sipuleucel-T ）， AR- 靶向药物阿比特龙（ abiraterone ）和恩杂鲁胺（ enzalutamide ）以及放射性镭 Ra-223 药物 ^[4] 。 Cabazitaxel 基于其对 docetaxel 耐药的肿瘤细胞株和肿瘤模型均有抗增殖活性而被开发 ^[5] 。 III 期 TROPIC 试验表明 Cabazitaxel 联合泼尼松（ prednisone ）治疗既往已经接受过一种含 docetaxel 方案治疗的 mCRPC 患者具有一定的疗效 ^[6] 。与 mitoxantrone 对照组相比， Cabazitaxel 组患者有更长的 OS （中位 OS ，分别为 15.1 vs. 12.7 个月， P < 0.001 ）和 PFS （ mPFS, 分别为 2.8 vs. 1.4 个月， P <0.001 ），以及更高的 PSA 反应率（分别为 39.2 ％ vs. 17.8 ％， P <0.001 ） ^[6] 。基于该研究结果 ， Cabazitaxel 25mg/m ² 联合 prednisone 被批准用于治疗既往使用过一种含 docetaxel 方案治疗的 mCRPC 患者 ^[7] 。

早期阶段的临床试验推荐，在 II 期和 III 期试验中，初步数据分析显示 20mg/m ² （ C20 ）和 25mg/m ² （ C25 ） Cabazitaxel 中较低剂量可能与药物毒性降低有关 ^[6,8-10] 。临床试验安全性数据总结报告，3级和 4 级中性粒细胞减少症的发生率在 C20 和 C25 治疗组分别为 57.1 ％和 82.1 ％ ^[11] ，提示较低剂量的 Cabazitaxel 可能降低血液毒性的发生率 ; 但需要额外的评估来确定 C20 与 C25 的相对疗效。

获批准的 PROSELICA 研究（ ClinicalTrials.gov 标识符： NCT01308580 ）评估了 C20 与 C25 相比在 OS 方面是否存在非劣效性。额外探索性分析评估了患者亚组治疗效果的一致性，并检测了基线特征和预后因素对 OS 的影响。次要目标包括 PFS ， PSA ，肿瘤和疼痛反应及进展， HRQL 以及安全性的评估。

对象及方法

研究对象

该 III 期、随机、公共标识试验纳入全球 22 个国家 172 个中心的 mCRPC 患者。主要纳入标准包括经早期雄激素剥夺治疗（ androgen-deprivation therapy ， ADT ）后疾病进展以及既往接受过 docetaxel 治疗的前列腺癌确诊病例。 年龄 >18 岁的 患者 ECOG 体能状态( performance status , PS )评分为 0~2 分 。主要排除标准包括既往使用过 mitoxantrone 或 Cabazitaxel 治疗，早期使用过放射性药物治疗，以及随机分配时任何既往的抗癌治疗持续存在 1 级不良事件 (adverse events,AEs) 。患者根据地域， ECOG 体能状态和实体肿瘤疗效评价（ RECIST ） ^[12] 1.1版的疾病可测量性进行分层，并通过交互式语音应答系统按 1:1 随机分配接受 C20 加 10mg prednisone 或 C25 加 10mg prednisone 。

该研究方案，包括所有修正案需经独立伦理委员会和机构审查委员会的审查和批准。该研究严格遵循第十八届世界卫生大会（赫尔辛基，芬兰， 1964 年）的建议和所有适用的修正案以及进行研究的国家的法律、法规和指导方针。所有患者入组前提供书面知情同意书。

疗效评估

主要评价终点是 OS ，定义为从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。在未确认患者死亡的情况下，通过知道病人活着或研究截止的最后日期（以较早者为准）进行生存时间分析。次要终点包括 PFS ，肿瘤反应和进展， PSA 反应和进展，疼痛基线稳定和进展的患者疼痛反应， HRQL 和安全性。详细解释见附录（仅在线）。

安全评估

本研究通过监测 AEs 和严重的 AEs ，实验室检查异常，生命体征和心电图来评估安全性。国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准（ CTCAE ）（版本 4 .03 ）作为评估临床 AEs 的指南。在研究中，除第 1 周期外允许治疗或预防性应用粒细胞集落刺激因子。

统计分析

该研究样本量的大小是检测 C20 组患者的 OS 获益能否维持在注册过的 III 期 TROPIC 研究中已经证实的 C25 组患者 OS 受益的 50% 及以上，同时是基于上市后要求提供的建议确定的。在 TROPIC 研究中，与 mitoxantrone 组相比， C25 组患者死亡的相对危险性降低了30%（ HR ， 0.70; 95 ％ CI ， 0.59-0.83; P <0.001 ） ^[6] 。本研究目的是验证与 TROPIC 研究中 mitoxantrone 组的结果相比， C20 治疗组的死亡风险是否有 ≥15％ 的降低（即 HR≤0.85 ）。在这些假设的基础上，本试验 C20 组与 C25 组 HR 相比其非劣效性界值设定为 1.214(0.85HR 除以 0.70HR) 。经过 2 次期中分析，为证实 95 ％ IC 的非劣效性， C20 与 C25 组相比其 HR 单侧 98.89 ％ CI 的上限（ UCI ）不能超过 1.214 。单方面阐述实际 HR 为 1 时（ α=0.025 ，使用 East 5.1 软件），需要 1200 名随机分配的患者和 988 例死亡人数以达到 80 ％的权重来证实与 C25 组相比 C20 治疗组的非劣效性。同时额外的研究需要来评估亚组患者治疗效果的一致性，并检测基线特征和影响 OS 的潜在预后因素，如地域， ECOG 体能状态，年龄，性别，脏器受累，乳酸脱氢酶（ lactate dehydrogenase ， LDH ）及白蛋白的基础值， Glaeson 评分，既往使用过 abiraterone 和 / 或 enzalutamide 治疗，淋巴结或骨转移，既往使用过阿片类药物，以及既往使用 docetaxel 的持续时间。该研究有独立数据监测委员会和指导委员会。所有总结和统计分析使用 SAS 9.2 版统计软件（ SAS Institute ， Cary ， NC ）生成。

结果

2011 年 4 月至 2013 年 12 月共招收 1,200 名 mCRPC 患者，其中 598 名和 602 名被随机分配接受 C20 和 C25 治疗（图 1 ）。治疗组之间基线特征匹配良好（表 1 ）。在大多数患者纳入研究前存在 PSA 水平的逐渐升高（ C20 ， n = 526 [88.0 ％ ]; C25 ， n = 518 [86.0 ％ ] ）。在入组前，每个治疗组中的大多数患者已经接受了一种或多种含 docetaxel 的化疗方案，并且每组中近一半的患者已经接受三种或更多种内分泌治疗方案（表 2 ）。 在随机分配的总人群中， 308 名（ 25.7 ％）患者既往接受过 AR- 靶向治疗（ abiraterone 或 enzalutamide ）。最后一次使用 docetaxel 治疗到随机分配的中位时间和最后一次使用 docetaxel 治疗到疾病进展的中位时间在两个治疗组间相似（表 2 ）。

图 2 显示随机分配接受 C20 与 C25 意向治疗（ ITT ）群体中患者 OS 的主要分析的 Kaplan-Meier 曲线。 接受 C20 和 C25 患者的中位 OS 分别为 13.4 和 14.5 个月（ HR ， 1.024 ）。 HR 单侧 98.89 ％ UCI 为 1.184 ，低于非劣效性界值 1.214 ，从而满足 ITT 人群非劣效性的预期标准（预定义的初级人群 ; 表 3 和图 2 ）。每个方案群体的二次分析（包括仅接受至少三次 cabazitaxel 治疗的患者）评估 OS 时，接受 C20 和 C25 的患者观察到的中位 OS 分别为 15.1 和 15.9 个月（ HR ， 1.042 ）。此时 C20 治疗组的 HR 单侧 98.89 ％ ICU 为 1.224 ，大于 C25 治疗组的非劣效性界值 1.214 ，不能确定 C20 治疗组具有非劣效性。

在意向治疗（ intent-to-treat,ITT ）人群中进行额外的OS分析以评估患者亚组治疗效果的一致性，并检查基线特征对 OS 的影响（图 3 ）。在既往接受过 abiraterone 治疗（ HR ， 1.260; 95 ％ CI ， 0.983-1.615 ），高 LDH 基线水平（ >500 IU / L; HR,1.256; 95 ％ CI ， 0.991-1.591 ）和在最初进展期即存在新骨病变( HR， 1.233; 95 ％ CI ， 0.965-1.574) 的患者中，他们的结果倾向于 C25 治疗组。既往接受过 abiraterone 治疗的患者中对于易感群体（接受至少 3 次 cabazitaxel 治疗的患者； HR ， 1.344; 95 ％ CI ， 1.020-1.771 ）这种趋势更明显。相反，在其他患者的亚组中趋势有利于 C20 组，包括在基线状态下 ECOG PS≥2（HR,0.778; 95 ％接受 C20 和 C25 治疗的患者其中位 PFS 分别为 2.9 个月和 3.5 个月（ HR ， 1.099; 95 ％ CI ， 0.974-1.240; 表 3 和附录图 A1 ，仅在线）。在肿瘤反应， PSA 和疼痛进展方面，每个治疗组观察到的结果相似。最常见的PFS事件是PSA进展（ C20 ， 39.8 ％ ; C25,34.7 ％）和疼痛进展（ C20,25.8 ％ ; C25,28.1 ％）。

在可评估患者（ C20 ， n = 271; C25 ， n = 256 ）中，接受 C20 和 C25 的患者的肿瘤反应率无明显差异（分别为 18.5 ％ vs.23.4 ％， P = 0.1924; 表 3 ）。接受 C25 和 C20 的患者肿瘤进展中位时间分别为 9.3 个月和 9.0 个月（ HR,1.096; 95 ％ CI ， 0.902-1.331; 表 3 ）。

C25组患者的 PSA 反应率明显高于 C20 组（表 3 ），其中 C20 组 543 例中有 160 例（ 29.5％ ）， C25 组 538 例中有 231 例（ 42.9 ％），这表明 C25 组患者与基线水平相比 PSA 降低 ≥50％ （ P <0.001 ）。接受 C25 治疗患者的中位 PSA 时间比 C20 治疗组的更长（分别为 6.8 vs. 5.7 个月， C20 vs. C25 组 HR,1.195; 95 ％ CI,1.025-1.393; 表 3 ）。

在疼痛基线可评估的患者中，两治疗组中有疼痛反应的患者数量无显著差异（ C20,34.7％;C25,37.3％; P =0.4785 ，表 3 ）。治疗组间（ C20,39.8 ％ ; C25,40.9 ％）疼痛进展速度相似，接受 C25 和 C20 治疗的患者疼痛进展的中位时间分别为 6.4 个月和 6.2 个月。 两种剂量 cabazitaxel 治疗的疼痛进展风险比相似（ HR,1.046; 95 ％ CI,0.874-1.251; 表 3 ）。

通过分析癌症治疗 功能评价系统 （ Functional Assessment of Cancer Therapy,FACT ） — 前列腺癌健康量表或前列腺癌特异关注（附录和附录表 A1 ，仅在线）确定两种剂量 cabazitaxel 治疗组患者的恶化中位时间无差异（附录和附录表 A1 ，仅在线）。

安全人群由 C20 和 C25 组的 580 例和 595 例患者组成，分别接受至少一剂 cabazitaxel 治疗。 C20 组患者的中位治疗周期为 6 个疗程，中位治疗时间为 18 周，而 C25 组患者的中位治疗周期为 7 个疗程，中位治疗时间为 21 周（表 4 ）。两治疗组的中位相对剂量强度相似。相比于C20组，接受 C25 治疗的患者存在剂量延迟和减少（表 4 ）。在最后 30 天治疗剂量中 2 组因不良事件 (Adverse Events , AEs )死亡的发生率均较低（ C20,2.1 ％ ; C25,3.2 ％ ; 附录表 A2 仅在线）。导致死亡最常见的治疗 - 紧急不良事件（ TEAEs ）为中性粒细胞减少性败血症（ C20,0.2 ％ ; C25,0.5 ％ ; 见附录）。治疗组发生非血液学治疗 - 紧急不良事件最常见的为腹泻，恶心和疲劳（表 5 ）。 C20 和 C25 组发生严重 TEAEs 的患者分别为 177 例（ 30.5 ％）和 257 例（ 43.2 ％）。其中接受 C20 治疗的 95 例（ 16.4 ％）患者与接受 C25 治疗的 116 例（ 19.5 ％）患者可能因 TEAE 而导致永久性治疗停药。
在 C20 和 C25 治疗组中，分别有 2.1 ％和 3.2 ％的患者在最后一次服用 cabazitaxel 的 30 天内因 AEs 死亡。 2 组发生 ≥ 3级的中性粒细胞减少症的患者分别占 41.8 ％和 73.3 ％；发生发热性中性粒细胞减少症（ febrile neutropenia