正文
2024 年 11 月最新的研究报道了一例BRCC3相关烟雾综合征患者，该患者经过长期未确诊的诊断过程后，最终通过临床RNA测序确诊。先前的证据表明BRCC3是该疾病最可能的致病基因。通过比较9名患者的基因变异，确定了一个3362bp的关键区域（MTCP1外显子1和BRCC3外显子1-3）。
BRCC3（含BRCA1/BRCA2复合物，亚基3）是一种E3泛素连接酶，参与各种细胞过程，包括DNA损伤修复、细胞周期调节和炎症反应。研究发现，针对BRCC3的抑制性miRNA在非综合征性烟雾病中表达上调。此外，抑制斑马鱼中的BRCC3会导致血管生成缺陷，提示BRCC3在烟雾病血管病变中的病理生理作用。相反，MTCP1敲除并不影响血管生成。
本例患者是首例通过临床RNA测序诊断出的BRCC3相关烟雾综合征病例，在RNA测序显示BRCC3、CMC4和MTCP1下调后发现了缺失。回顾性WES分析证实了Xq28缺失，该缺失之前由于区域测序噪声而未被诊断流程检测到。小的拷贝数变异（CNV）通常对常规诊断工具构成挑战，因为SNP阵列的分辨率取决于探针间距，而WES CNV检测的准确性可能因CNV大小和分析软件而异。RNA测序可以提供在这种情况下补充诊断方案。主要优点是，除了序列信息外，RNA测序还可以评估基因表达。因此，可以使用RNA测序检测导致异常表达谱的CNV，如此例所示。
多项研究已经报道，将RNA测序与WES结合用于神经肌肉或神经发育障碍队列时，诊断率有所提高。据报道，临床RNA测序将未确诊的神经发育障碍的诊断率提高了13%（9/67）。其中两例也涉及先前遗漏并通过回顾性WES分析证实的缺失，与此例类似。
参考文献：
Venema, Myrrhe et al. “BRCC3-Associated Syndromic Moyamoya Angiopathy Diagnosed Through Clinical RNA Sequencing.” Clinical genetics, 10.1111/cge.14650. 17 Nov. 2024, doi:10.1111/cge.14650
