原料药中有关物质的研究方法

工艺杂质的研究方法

研究工艺杂质有“逆推”和“正推”两种方式。所谓“逆推”，就是从产品开始向起始物料方向进行推到，追根溯源的找到杂质产生的源头；所谓“正推”，很好理解，就是从原料开始追踪每一步反应，把每一步反应研究透彻，自然而然说明杂质的来源。这两种方式在工艺杂质研究中都是常用的，在这里我更加赞同正规的研发方式是用“正推”的方式进行，就是说从原料开始，要将每一步反应研究得比较透彻，每一步反应的主副反应机理研究清楚，如此才能更加明确和精准的找到所需控制的杂质和需要进行详细优化的关键工艺参数；若研发前期不把每一步反应研究清楚，到了后期真正要解决杂质的时候只能采用“逆推”的方式了，这往往会付出更大的精力，采用“逆推”方式得出的结论往往有可能对目前的工艺或者参数有颠覆性的效果，这样就得不偿失了。

降解杂质的研究方法

众所周知，无论是原料药还是制剂，均需要进行稳定性研究。存放超过了某一个时间可能会引起杂质的变化，原料药及制剂在自然放置的条件下产生的杂质称为“降解杂质”，某些工艺杂质同时也有可能是降解杂质。

降解杂质可以通过影响因素及强制降解实验进行确定。影响因素和强制降解的特殊环境与正常存放情况往往有较大的偏离，影响因素实验一般会考察温度、湿度、光照、空气暴露等对于产品质量的影响，强制降解试验一般考察酸、碱、氧化、温度、湿度对产品质量的破坏。作为合成研发人员，在项目初期应该密切关注影响因素及强制降解试验的结果，这样对杂质产生的机理研究有帮助。通过影响因素及强制降解实验能我们发现大部分的降解杂质，有未知杂质的应该通过合成、分离的方法得到该杂质并进行结构确证，杂质一时难以获得的也应该使用LC-MS并结合实验数据猜测其结构。当然，也有一些杂质在实验中不会产生，而在长期放置的时候产生，所以长时间定期检测样品也是非常重要的，发现新的杂质一定要高度重视。

基因毒性杂质的研究方法

此类物质能与DNA中核苷上的-OH，-NH₂发生不可逆的反应，致使DNA复制异常，这一类物质属于“基因毒性物质”。

基因毒性杂质分级：

基因毒性杂质限度：

对于单个杂质的可接受摄入量

对于多个杂质的可接受摄入量

一些公布的基因毒性杂质的AIs和PDEs：

接上表

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