激素、支扩剂控制不佳的哮喘，加用这种药或有大益处！

丁香园呼吸时间 · 公众号 · · 2024-06-13 16:08

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哮喘是一种呼吸系统疾病，近年来，其发病率和患者数量均呈现出上升趋势，已经成为全球性的健康问题。在全球范围内，有高达 3 亿的哮喘患者 ^[1] ，而在我国，受其困扰的患者数量超过 4500 万 ^[2] 。

研究背景

哮喘的病因和病理学是复杂的，通常是宿主 (如基因到细胞到组织到器官) 和环境因素 (如过敏原、微生物、污染物) 之间的多种相互作用的结果。在一些患者中这种异质性使哮喘成为一种难以治疗的疾病。

过去 10 年中，人们对哮喘潜在的病理生理机制有了更多的认识 (例如解析 Th2 高、Th2 低和过敏性炎症途径等炎症亚型)，使得新的哮喘附加治疗方案有了进一步发展，如生物制剂 (omalizumab, mepolizumab, benralizumab, reslizumab, dupilumab) 作用于 Th2/过敏性炎症级联的各种效应分子。同时，哮喘的治疗目标正在转变，研究表明以哮喘缓解为目标是可行的，实现哮喘缓解包括在有或没有持续治疗的情况下，实现高质量的疾病控制和消除长期恶化。多项研究已经评估了生物制剂在实现哮喘缓解方面的潜力。

然而，Dennis Thomas 团队通过研究比较了在常规应用皮质类固醇和长效支气管扩张剂治疗基础上长期应用阿奇霉素对持续性哮喘缓解的有效性，提示了另一条治疗哮喘的可行路径 ^[3] ，该研究结果近期已发表在 CHEST 杂志上。

研究概况

本研究是对 AMAZES 临床试验数据的二次分析，AMAZES 是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估阿奇霉素对持续未控制的成人哮喘急性发作的影响。符合条件的患者于 2009 年 6 月至 2015 年 1 月从澳大利亚 8 个地点招募，参与者定期随访 12 个月。

► 患者招募条件：

1. 尽管目前使用吸入皮质类固醇和长效支气管扩张剂，仍有症状的哮喘患者；

2. 年龄 ≥ 18 岁；

3. 无听力障碍或 QT 间期异常。

► 干预措施及研究终点

治疗组患者接受 500 mg 阿奇霉素治疗，每周 3 次，持续 48 周；对照组患者接受安慰剂治疗。受试者均吸入皮质类固醇和长效支气管扩张剂维持治疗。

► 结果衡量标准

原发性缓解即临床缓解：

1. 无加重 (没有因哮喘突发而口服皮质类固醇 (OCS)，没有因哮喘住院或急诊就诊)；
2. 在 12 个月随访中的前 6 个月，评估为 OCS 零使用（即，既没有因哮喘突发，也没有因为维持性原因使用 OCS)；

3. 12 个月时 5 项哮喘控制问卷 (ACQ-5) 得分为 1。

次要缓解： 临床缓解加上 12 个月时肺功能的优化或稳定 (肺功能的优化定义为吸入支气管舒张剂后 FEV1 ≥ 80% 预测值，肺功能的稳定定义为吸入支气管舒张剂后 FEV1 的变化不超过基线的 5%)；

完全缓解定义为： 痰嗜酸粒细胞计数＜ 3% 加上前述标准。

► 额外的敏感性分析探讨了以下问题：

1. ACQ-5 在 12 个月时以 0.75 为临界值的临床缓解；

2. 在多个时间点评估 ACQ-5 的临床缓解情况（如 6 个月，12 个月）；

3. 临床缓解 + 肺功能标准 (FEV1 较基线下降 ≤ 10%)。在亚组分析中，该研究分析了不同气道炎症亚类的人群中达到临床缓解的比例。

研究结果

共有 420 例患者接受了随机分组。其中 213 例被分配到阿奇霉素附加治疗组的患者中，有 45 人因各种原因未能获得第 12 个月的缓解数据。而在安慰剂组的 207 名患者中，有 40 例撤出研究。因此只有 335 名患者被纳入了初步分析。

图 1 ：随机对照试验纳入排出概况

与安慰剂组相比，阿奇霉素组获得临床缓解 (50.6%Vs 38.9%，P = 0.032) 和临床缓解加肺功能标准 (50.8%Vs 37.1%，P = 0.029) 的比例要高得多。与安慰剂相比，每增加 9 名患者接受阿奇霉素治疗可增加 1 位患者获得临床缓解。此外，阿奇霉素组获得完全缓解的比例更高 (23.0% Vs 13.7%，P = 0.058)。

所有的敏感性分析都支持主要和次要分析结果：

1. ACQ-5 在 12 个月时以 0.75 为临界值的临床缓解 (阿奇霉素治疗组 38.7%，安慰剂组 22.2%，P = 0.001)；
2. 在多个时间点评估 ACQ-5 的临床缓解情况 (即在 6 个月和 12 个月时 ACQ-5 评分 ≤ 1，阿奇霉素治疗组 39.9%，安慰剂组 26.9%，P = 0.012)；

3. 临床缓解 + 肺功能标准 (支气管舒张试验 FEV1 ≥ 80% 预计值，或较基线下降 ≤ 10%，阿奇霉素治疗组 52.4%，安慰剂组 38.7%，P = 0.030)。

图 2：安慰剂与阿奇霉素：实现各种类型缓解的几率 (OR 和 95% 置信区间)

在所有气道炎症亚型的评估中，大约一半的患者实现了临床缓解，包括嗜酸性粒细胞型 (57%)、中性粒细胞型 (42%) 和少粒细胞型 (50%)。

图 3：在嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和粒细胞减少亚型的呼吸道炎症中达到临床缓解的比例

达到临床缓解的预测因素，单因素分析后，6 个变量（BMI、因哮喘突发 OCS 强化治疗、因哮喘加重而临时就诊、支气管扩张剂使用前 FEV1 占预计值百分比、ACQ-5 均数和哮喘生活质量问卷（AQLQ）均数）纳入多变量模型。

其中，OCS 强化治疗和 AQLQ 平均值这 2 个变量被保留在模型中。基线 AQLQ 平均值每增加一个单位，就相当于哮喘生活质量在临床上的显著改善、实现缓解的机会增加 2.2 倍（OR 为 0.38，P = 0.006，95%CI，0.19-0.76）。同样，那些在进入研究之前的前一年因哮喘而需要 OCS 强化治疗的患者实现缓解的机会降低了 62%（OR 为 2.21，P ＜ 0.001，95%CI，1.5-3.26）。Hosmer-Lemeshow 检验表明模型具有较好的拟合度。

总结与讨论

这项事后分析是为了确定吸入皮质类固醇/长效 β 受体激动剂治疗抵抗的哮喘人群中，长期服用阿奇霉素治疗后达到哮喘缓解的比例，并比较治疗组和安慰剂组之间的缓解率。接受阿奇霉素治疗的研究人群中，超过一半的人达到了临床缓解和临床缓解 + 肺功能标准。阿奇霉素组的缓解率一直高于安慰剂组。所有的主要、次要和敏感性分析都有利于治疗组。这些结果表明，对于长期服用阿奇霉素的患者，临床缓解是一个现实的目标。

据我们所知，这是第一个评估大环内酯类抗生素诱导中到重度哮喘患者哮喘缓解疗效的研究。同时，这也是第一个证明非嗜酸性粒细胞哮喘可以获得缓解的研究，大约一半的受试者在所有评估的炎症细胞亚类中都实现了临床缓解，包括非嗜酸性粒细胞哮喘患者。目前，一些真实世界研究和临床试验的事后分析也探讨了各种生物制剂诱导哮喘缓解的疗效，32 项研究中，哮喘缓解率在 18%~38%。

激素、支扩剂控制不佳的哮喘，加用这种药或有大益处！

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