受精卵基因组激活（Zygotic Genome Activation, ZGA）发生在两细胞（2C）胚胎阶段，而在小鼠中，约1%的初始型胚胎干细胞（naïve embryonic stem cells）也会激活类似2C的状态。提高染色质可及性是2C-like状态发生的关键因素，但其背后的分子机制仍不明了。
Zscan4在2C胚胎和2C-like细胞中表现为突发性表达。
2024年12月20日，南开大学刘林，龙加福，朱玉山，杨娜和昆明理工大学牛昱宇共同通讯
在
PNAS
（IF=9.4）
在线发表题为
“
Zscan4 mediates ubiquitination and degradation of the corepressor complex to promote chromatin accessibility in 2C-like cells
”
的研究论文。
该研究发现Zscan4通过介导染色质重塑，促进染色质的可及性，从而实现2C-like状态的激活。
通过共免疫沉淀/质谱分析，我们鉴定出Zscan4与核心抑制因子Kap1/Trim28、Lsd1、Hdac1以及H3K9me3修饰因子Suv39h1/2相互作用，形成一个暂时性的抑制性染色质复合体。接着，Zscan4通过招募Trim25作为E3连接酶，促进Lsd1、Hdac1和Suv39h1/2的降解，进而促使这些染色质抑制因子的降解。这一降解过程有助于染色质可及性的提高，从而激活2C-like状态。
这些发现揭示了Zscan4在促进2C-like状态完全激活中的分子机制，为理解2C-like状态的染色质可及性调控提供了新的见解。
在早期哺乳动物发育过程中，受精会引发快速而广泛的染色质重塑以及由母源遗传成分驱动的全基因组DNA去甲基化。
这一过程确保了在母体到受精卵过渡（MZT）期间，受精卵基因组的转录被激活，即受精卵基因组激活（ZGA）。最近的研究揭示了小鼠和人类ZGA的关键调控因子，包括PRD样同源框域转录因子卵母细胞特异性同源框（OBOX；OBOX1-OBOX8）和四肽重复同源框（TPRX；TPRX1、TPRX2和TPRXL）。
ZGA发生在小鼠早期胚胎发育的两细胞（2C）阶段，并伴随着受精卵转录活动，涉及广泛的表观遗传重编程，包括异染色质的修饰和染色质可及性的显著增加。
在MZT期间，异染色质发生变化，H3K9me3表型在母源和父源染色体上的逐渐积累发生在受精卵基因组表达的时刻。此外，受精后H3K9me3依赖的异染色质重编程去除了启动子区域的H3K9me3屏障，为随后的ZGA创造了一个较少受限的表观遗传环境。
一致的是，早期小鼠胚胎拥有广泛的开放染色质区域，这些区域在ZGA的主要波次发生时会缩小，标记启动子。
染色质可及性谱分析显示，特定的调控区域和转录激活同时被建立。此外，次要ZGA基因（如Zscan4）和主要ZGA基因的转录受RNA聚合酶II（Pol II）和开放染色质的调控。与2C胚胎类似，2C-like细胞（2CLCs）是小鼠胚胎干细胞（mESCs）中一个小的亚群，表现出全局染色质可及性的增加，尤其是在2C-like基因和内源性逆转录病毒（MERVLs）区域。全球去凝聚的染色质与组蛋白乙酰化水平升高和染色质运动性增加相关。此外，组蛋白乙酰化的增加与ZGA期间的基因激活密切相关。
然而，在2C-like状态完全激活过程中，染色质可及性和升高的组蛋白乙酰化的分子机制仍然不清楚。
值得注意的是，Zscan4在次要ZGA期间会在受精卵分裂后被积极转录。
此外，Zscan4和MERVLs在2C胚胎中特异性表达，并在小鼠胚胎干细胞培养物中偶尔激活。研究表明，Zscan4能够延长小鼠胚胎干细胞的端粒，并在2C胚胎中与端粒延长相关。此外，Zscan4还参与DNA损伤修复，通过与核小体结合来保护易损的基因组区域免受DNA损伤，并通过提高诱导的多能干细胞（iPSCs）的诱导效率和质量发挥作用。
大量研究揭示了Zscan4的激活机制。
具体而言，OBOX，Dux，Dppa2/4，Dcaf11和视黄酸等因子在小鼠胚胎干细胞培养物中促进2C-like状态的转变，同时也激活Zscan4和MERVLs的表达。在令人兴奋的进展中，通过化学诱导方法，已经从小鼠胚胎干细胞中成功获得了表现出2C阶段胚胎特征的全能性潜力干细胞、全能性样干细胞、化学诱导的全能干细胞或类似2C阶段胚胎的全能性卵裂球样细胞，其中2C标志基因Zscan4是与全能性相关的关键基因之一。
在这项研究中，作者报告了Zscan4在染色质重塑中的关键作用，通过促进核心抑制因子的泛素化和降解，促进染色质的可及性，从而推动2C-like状态的实现。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2407490121
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