如何做好胆道癌免疫联合治疗不良反应管理？一文说明白

那么，免疫联合化疗在晚期 BTC 中的安全性如何？常见的不良事件有哪些？又该如何做好不良反应管理？

目前免疫联合化疗已被国内外各大指南作为 I 级推荐方案用于晚期 BTC 一线治疗^[1,2]，为此类患者带来生存获益的同时也展示出良好的安全性。

全球多中心随机 Ⅲ 期 TOPAZ-1 研究 3 年以上随访数据（中位随访时间为 41.3 个月）显示，晚期 BTC 患者随机接受度伐利尤单抗 + 吉西他滨 + 顺铂（GC）或安慰剂 + GC 一线治疗，两组中位总生存（OS）分别为 12.9 个月和 11.3 个月（HR 0.74，95% CI 0.63～0.87），3 年 OS 率分别为 14.6% 和 6.9%，且在长生存患者（随机化后存活 ≥ 30 个月）中两组严重不良事件（SAE）发生率类似（分别为 32.8% 和 36.7%），均低于全分析集受试者（两组 SAE 发生率分别为 48.8% 和 44.4%）^[3]。在不良事件特征方面，既往公布的 TOPAZ-1 研究结果提示，常见 AE 包括贫血、恶心、便秘、中性粒细胞减少等，多考虑和化疗相关；度伐利尤单抗 + GC 组免疫介导 AE（imAE）多为低级别，两组 3～4 级 imAE 发生率分别为 2% 和 1%，常见 imAE 包括皮炎/皮疹（0.9% vs 0），肝损伤（0.6% vs 0.3%），相对易于处理^[4,5]；此外，度伐利尤单抗 + GC 方案的患者耐受性良好，两组因 AE 导致的停药率分别为 13% 和 15%，导致停药的 imAE 发生率均为 1%^[4]；3 年安全性更新结果显示两组的平均暴露持续时间分别为 8.97 个月和 6.29 个月^[6]。

在度伐利尤单抗 + GC 治疗晚期 BTC 患者的大型真实世界研究中，3～4 级 AE 发生率为 46.6%，主要为乏力和骨髓抑制；3～4 级免疫相关 AE（irAE）发生率为 2.5%，最常见的是皮疹、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和结肠炎；免疫介导肺炎发生率为 1%，为低级别，2 级以上肺炎发生率为 0；因 AE 停用度伐利尤单抗的发生率为 1.5%^[7]。整体 AE 特征和 Ⅲ 期研究中保持一致，进一步验证在广泛人群中，度伐利尤单抗联合化疗用于晚期 BTC 一线治疗的安全性良好。

KEYNOTE-966 研究是另一项探索免疫联合化疗一线治疗晚期 BTC 的研究，结果显示帕博利珠单抗 + GC 组和安慰剂 + GC 组的中位 OS 分别为 12.7 个月和 10.9 个月（HR 0.86，95% CI 0.75～0.98），显示出生存获益；在安全性方面，两组 3～4 级 AE 发生率分别为 79% 和 75%，导致停药的 AE 发生率均为 7%；3～4 级 imAE 发生率为 7% 和 4%，最常见的 imAE 是甲状腺功能减退（9% vs 3%）和肺炎（5% vs 2%）^[8]。帕博利珠单抗 + GC 用于晚期 BTC 一线治疗同样显示出较好的安全性。

而另一方面，irAE 可能是免疫治疗临床获益的预测标志物。有研究显示，在胃肠道肿瘤免疫治疗患者中，和无 irAE 的患者相比，发生 irAE 的患者具有更佳无进展生存期（PFS）和 OS^[9]。还有研究显示 irAE 对免疫治疗的疗效预测作用具有器官特异性，内分泌及皮肤 irAE 和更佳 OS 相关，而呼吸系统 irAE 和不良 OS 相关^[10]。这也为发生某些 irAE 患者继续免疫治疗带来信心。

在免疫治疗过程中，熟知免疫检查点抑制剂（ICI）的常见 AE 症状，了解其诊断和治疗方法，进行多学科诊疗（MDT）协作，做好患者教育和监测有助于最大限度做好毒性管理，改善患者预后^[11,12]。对于 BTC 患者免疫联合化疗亦是如此。

开始治疗前，临床医生应了解 irAE 毒性谱。给予患者充分检查，注意患者基线合并症，识别免疫毒性相关风险因素，明确患者是否存在免疫治疗禁忌。并做好患者教育，告知患者 ICI 潜在毒性和注意事项，瞩患者做好随访，发生毒性时及时报告医护人员。

患者治疗期间及停药后应做好动态监测。如果发生可疑症状和指标异常，做到早期感知、早期检查、早期干预。应注意排除肿瘤进展等其他因素，必要时可行活检，根据病理结果判断是否与免疫治疗相关。由于 irAE 涉及全身多个系统器官，需要及时请相应专科医师进行会诊，组建 MDT 团队对于 irAE 的及时正确诊疗至关重要。临床医生还应准确评估 irAE 的严重程度，根据等级进行个体化治疗。

在治疗上，应由 MDT 团队跨学科互动，确保患者得到规范正确的治疗和支持。低级别（1 级）irAE 通常可以在严密监测的同时继续 ICI 治疗。2 级 irAE 应暂停 ICI 治疗，监测指标，使用口服激素治疗。3 级以上 irAE 则建议住院治疗，停止 ICI 治疗，予静脉糖皮质激素，必要时加用免疫抑制剂或生物制剂。如 3 级 irAE 可逆转，则可根据治疗风险和获益评估是否可再次使用 ICI。4 级 irAE 则需要永久停药。发生内分泌 irAE 通常予激素治疗改善后可以继续 ICI 治疗。

审批号：CN-150617  过期日期：2025-06-30

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内容策划：季慧敏

内容审核：于轩

题图来源：站酷海洛

参考文献