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浙江大学丁寒锋课题/宣军课题组：Phragmalin和Khayanolide型柠檬苦素的发散性全合成

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2025-02-06 14:52

正文

▲第一作者：饶培榕

通讯作者：丁寒锋、宣军

通讯单位：浙江大学

论文DOI：10.1021/jacs.4c16265 （点击文末「阅读原文」，直达链接）

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近日，浙江大学丁寒锋 / 宣军课题组报道了两个 phragmalin 型（ moluccensins G 和 H ）和两个 khayanolide 型（ krishnolide F 和 khayseneganin F ）柠檬苦素类天然产物的发散型全合成。在这项研究中，作者以扭矩选择性的中断型 Nazarov 环化反应为关键步骤，结合 Liebeskind–Srogl 偶联、安息香缩合和双向偶姻重排等核心转化，完成了分属两种不同骨架的四个柠檬苦素类天然产物的首次不对称全合成，同时也为 phragmalin 型与 khayanolide 型柠檬苦素之间的生源转化关系提出了新的见解。

背景介绍

柠檬苦素类天然产物（以下简称为柠檬苦素）最初源于存在于柠檬或者其它柑橘属植物中的苦味成分，它们广泛分布于楝科、芸香科和苦木科植物中。其骨架结构和氧化模式复杂多变，可据其结构进一步被划分为三种类型：环完整型柠檬苦素、环断裂型柠檬苦素以及环重排型柠檬苦素（ Figure 1 ），后两类是由 4,4,8- 三甲基 -17- 呋喃甾族前体经一系列氧化裂环和骨架重排所得。除了具有错综复杂的结构外，柠檬苦素还表现出了包括抗癌、抗炎、抗疟和抗菌活性等在内的良好生物活性。自 Corey 课题组于 1989 年首次完成 azadiradione 的全合成起，合成化学家们对于柠檬苦素的研究兴趣逐步增长。近二十年来，已有国内外十余个课题组在此领域做出了突出贡献。

Moluccensins G 和 H （ 1 和 2 , 见 Scheme 1 ）是从印度红树 Xylocarpus moluccensis 的种子中分离得到的两个 phragmalin 型柠檬苦素，其结构上除了具有该家族特征的三环 [3.3.1 ^2,10 .1 ^1,4 ] 奎烷骨架外，还含有一对 △ ^8,9 和 △ ^14,15 共轭双键。近期分离得到的 krishnolide F （ 3 ）和 khayseneganin F （ 4 ）具有特征的三环 [4.2.1 ^10,30 .1 ^1,4 ] 奎烷骨架，属于 khayanolide 型柠檬苦素，与 phragmalin 型柠檬苦素在生源合成上具有一定的相关性。初步研究表明， krishnolide F （ 3 ）具有促孕甾烷 X 受体（ hPXR ）激动的生物活性。值得注意的是， khayseneganin F （ 4 ）紧凑的笼状六环骨架中嵌有十二个连续的手性中心，其中六个处于桥头位置（三个为全碳季碳），其合成具有高度的挑战性。

研究出发点

先前， Nakatani 等人曾提出 phragmalin 型和 khayanolide 型柠檬苦素生源关系假说： phragmalin 型柠檬苦素可经自由基重排或频那醇重排途径释放环张力，驱动 C1(2 → 30) 重排，完成向 khayanolide 型柠檬苦素的转化（ Scheme 1B ）。然而，该假说的合理性尚未得到充分阐明，且自然界中 C1 在 C2 和 C30 位点之间的迁移倾向也仍不明确。尽管在柠檬苦素的合成研究领域已取得了诸多进展，但合成化学家们对具有独特骨架的 phragmalin 和 khayanolide 型柠檬苦素的合成探索仍涉足甚少。目前仅有 Sarpong 和 Jirgensons 课题组报道过相关的合成研究，均主要聚焦于 phragmalins 的三环 [3.3.1 ^2,10 .1 ^1,4 ] 奎烷笼状骨架（ A ₁ A ₂ B ）的构建，未能完成相应天然产物的全合成。

为了进一步探究 phragmalin 型和 khayanolide 型柠檬苦素的生源关系，作者选择了 moluccensins G 和 H （ 1 和 2 ）、 krishnolide F （ 3 ）以及 khayseneganin F （ 4 ）作为合成目标，并提出了如下逆合成分析（ Scheme 1A ）：作者认为逆生源合成假说的 C1(2 → 30) 的重排反应在化学上亦是可行的，于是将五环中间体 5 选为共同中间体，其经偶姻重排或官能团转化即可实现 phragmalin 型柠檬苦素 1 和 2 或 khayanolide 型柠檬苦素 3 和 4 的发散性全合成。而 5 中的 A ₂ 环可由四环醛酮 6 经分子内的安息香缩合反应构建。中间体 6 的中心 B 环可由二烯酮 7 经中断型 Nazarov 环化反应构建。于此，作者希望通过底物自身控制，完成 B 环构建的同时实现 C1 位叔醇和 C10 位季碳两个手性中心的立体选择性引入。中间体 7 可由硫酯 8 和烯基锡化合物 9 经 Liebeskind−Srogl 偶联拼接得到。

图文解析

首先是硫酯 8 的制备（ Scheme 2A ）。作者以商业可得的手性烯酮 10 为起始原料，使用乙二醇和 p -TsOH·H ₂ O 使其发生缩酮化和双键迁移，再利用 Upjohn 双羟基化反应制得邻二醇 11 。邻二醇 11 与原位制备的 Ph ₃ PCl ₂ 在 82 ℃下反应，经半频哪醇重排过程可生成具有 6/6 反式并环结构的酮 12 ，其经一锅法的生成三氟甲磺酸烯醇酯和 CuI 催化的交叉偶联反应引入甲基可转化为烯烃 13 。烯烃 13 经臭氧化断裂双键可得不稳定的醛酮中间体（未展示），其立即被投入 AcOH/ 哌啶介导的羟醛缩合反应，最终获得缩环产物醛 14 。随后，醛 14 经氮杂环卡宾（ NHC ）催化的氧化硫酯化反应和区域选择性的烯醇醚化反应生成 16 。烯醚 16 经选择性臭氧化断裂 Δ ^2,7 - 双键以及缩醛化反应即可以得到硫代酯 8 。

随后是烯基锡化合物 9 的制备（ Scheme 2B ）。 6- 甲基环己 -2- 烯 -1- 酮（ 17 ）先与 3- 呋喃甲醛发生非对映选择性 aldol 反应，加成产物经 α - 碘代反应可得到中间体 18 。接着，作者经过大量的条件筛选，发现采用手性碱 ( R )-CF ₃ -BTM （ 19 ）和 (BrCH ₂ CO) ₂ O 的组合可以理想的效率和对映选择性实现了二级醇 18 的酰化动力学拆分，得到溴代乙酸酯 (+)- 20 。在后续内酯 D 环的构建过程中，溴代乙酸酯 20 在常规的 Reformatsky 反应或锂卤交换条件下均伴随大量的脱卤副产物，导致环化收率不佳。最终作者采用 PhTeLi （由碲粉和 PhLi 原位制备）和 CeCl ₃ 的条件成功实现了预期的关环。所得产物（未展示）与 Me ₆ Sn ₂ 偶联即可完成烯基锡 9 的制备。随后，片段 8 与 9 在催化量 Pd ₂ (dba) ₃ 和 AsPh ₃ 以及化学计量的二苯基膦酸铜（ CuDPP ）的作用下发生 Liebeskind–Srogl 偶联反应，以 97% 的产率顺利地得到关键反应前体 21 ，其三级醇经消除即可获得另一可能的关键反应前体 7 。

接下来是对中断型 Nazarov 环化反应的研究（ Scheme 3 ）。作者首先尝试了一系列经典的酸促 Nazarov 环化反应条件，然而均未能实现期望的转化。因此作者转而尝试更温和的光照促进的 Nazarov 环化反应。令人沮丧的是，二烯酮 7 在 i -PrCO ₂ H 和 254 nm 紫外光激发下，经光促烯醇互变转化为 Δ ^9,11 ,Δ ^8.30 - 二烯醇 22 后，随即发生 6π 电环化得到四环副产物 23 。为了抑制该副反应的发生，作者采用 C14 位羟基未消除的二烯酮 21 在相同的条件下进行反应。此时 Nazarov 环化反应顺利发生，得到了一对比例为 4.8:1 的混合物 24 与 25 ，总产率为 75% ，其中所需的非对映体 25 仅占少数。为认识并改善这一不理想的扭矩选择性，作者对 Nazarov 环化的反应机理进行理论计算的研究（ Scheme 3B ）。计算表明，在不期望的环化路径中 C14-OH 与羰基之间存在着明显分子内氢键缔合，该氢键作用可能一定程度上稳定化了这一路径（ ΔG _{TS1_OH−TS2_OH} = −0.7 kcal/mol ）从而导致不期望的立体选择性。由此可推测，如果使用合适的基团掩蔽 C14-OH 破坏分子内氢键，这一不理想的扭矩选择性可能有望得到逆转。进一步的底物筛选显示，由 21 经甲基化制备的甲基醚 21′ 在光促 Nazarov 环化条件下能以 76% 的收率单一的立体选择性转化为预期的环化产物 25′ 。该结果亦可从模型过渡态 TS1_OMe 中 C14-OMe 与酮羰基间显著的偶极排斥 (ΔG _{TS1_OMe−TS2_OMe} = 6.1 kcal/mol) 得到合理解释。

顺利获得 Nazarov 环化产物后，作者开始着手共同中间体 5 的合成（ Scheme 4 ）。高级中间体 25′ 在 K ₂ CO ₃ 和 DDQ 的条件下发生碱促消除反应和氧化脱氢反应构建共轭二烯片段，随后在 p -TsOH·H ₂ O 的作用下释放醛基，最终以 65% 的收率得到安息香缩合前体 6 。作者经大量的条件筛选发现， 6 的安息香缩合反应在反应体系严格脱气的情况下，使用三唑盐 26 作为 NHC 前体与 NaOAc 作为碱的组合可取得最优的结果，最终以 51% 的收率获得共同中间体 5 。值得注意的是，此时伴随的异丁酰基从 C1 位叔醇至 C30 位叔醇的迁移是自发的，控制实验表明该过程的耦合极大地推动了安息香缩合产生的 Breslow 中间体（未展示）向环化产物 5 的不可逆转化。

在获得足量的中间体 5 之后，作者开始着手 moluccensins G （ 1 ）和 H （ 2 ）， krishnolide F （ 3 ）以及 khayseneganin F （ 4 ）的合成。为立体选择性地引入 α 构型的 C3 位的羟基，作者首先尝试了直接的羰基 α 位羟基化反应，遗憾的是仅能得到 β 构型的 C3 羟基化的产物。为克服这一立体选择性问题，作者于此选择迂回的策略，先用 SeO ₂ 对 5 进行 Riley 氧化，得到 α - 二酮（未展示）后再用 NaBH ₄ 进行选择性还原，最终通过两步转化以 56% 的收率获得中间体 27 。随后，作者对新形成的 C3 位羟基进行酰化即可得天然产物 krishnolide F （ 3 ）。后续 khayseneganin F （ 4 ）的合成关键在于 C30 位的选择性去氧和 α , β,γ,δ - 不饱和酯的 1,6- 还原。然而，由 27 制备得到的 TMS 硅醚 28 在 SmI ₂ ， L-Selectride ， NiCl ₂ /NaBH ₄ ， Stryker’s reagent ， Cu(OAc) ₂ /dppbz/PMHS ， Mn(dpm) ₃ /Ph( i -PrO)SiH ₂ 等一系列条件下均未能实现共轭还原。受 López 工作的启发，作者认为可以通过硫醇的共轭加成 / 自由基还原脱硫反应实现形式上的共轭还原。幸运的是，以甲苯为溶剂，底物 28 在 80 ℃下与 PhSH 、 AIBN 、 n -Bu ₃ SnH 反应，成功地实现了共轭还原和 C30 位的氧化态的脱除，得到了少量的发生 1,6- 还原反应的目标产物 29 （以 1,4- 还原反应为主）。升高温度至 100 ℃ 时， 1,6- 还原反应的比例可得到有效的提高，最终以 2.3:1 的比例得到 Δ ^8,14 和 Δ ^8,9 - 单烯混合物，总产率为 62% 。随后， 29 在 LiHMDS 、 P(OEt) ₃ 和 O ₂ 的条件下立体选择性地引入 C8 位羟基。所得产物 30 在 NaOMe 促进下发生 C2 缩酮化 / 氧杂 Michael 加成串联反应，高效地实现了向天然产物 khayseneganin F （ 4 ）的转化。

另一方面，中间体 5 经异丁酰基的水解和 Riley 氧化可得不稳定的 α - 二酮 31 。其可在硅胶柱层析过程中自发完成期望的 C1(30→2) 偶姻重排反应，最终以 42% 的总收率得到具有 phragmalin 型柠檬苦素骨架的 32 。最后， 32 经过立体选择性还原和酰化两步反应，分别以 52% 和 65% 的收率合成了 moluccensins G （ 1 ）和 H （ 2 ）。此外，作者进一步研究了 moluccensin G （ 1 ）与 krishnolide F （ 3 ）之间的仿生转化。室温下， moluccensin G （ 1 ）在 4-DMAP 的作用下会发生 C1(2→30) 偶姻重排，得到一对比例为 1:4 的 moluccensin G （ 1 ）与 krishnolide F （ 3 ）的混合物；然而在相同条件下，未能观察到 krishnolide F （ 3 ）向 moluccensin G （ 1 ）的重排反应。

浙江大学丁寒锋课题/宣军课题组：Phragmalin和Khayanolide型柠檬苦素的发散性全合成

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