清华大学陈立功课题组最新文章：骨代谢药物引起肾毒性的作用机制

唑来膦酸诱导肾纤维化及毒性机制图

唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，主要通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收，是临床上治疗恶性高钙血症、绝经后骨质疏松、控制恶性肿瘤骨转移的重要药物，具有显著的疗效。唑来膦酸临床上常见的毒副作用为肾脏损害，尤其是肾小管损害。目前，关于唑来膦酸引起肾毒性的报道大多是其引起肾毒性的临床案例，而对其导致肾毒性的分子机制报道较少。

唑来膦酸处理后的Slc27a2敲除小鼠，其肾纤维化及毒性大大降低

陈立功课题组通过建立唑来膦酸导致细胞、动物毒性模型，系统性利用蛋白组学、代谢组学、分子生物学等技术手段发现，唑来膦酸一方面可以通过激活TGFβ-Smad3信号通路，导致胶原蛋白表达的升高和金属蛋白酶抑制剂合成增加，胶原的肾脏沉积增多，形成肾脏组织纤维化；另一方面通过促进长链脂肪酸转运蛋白SLC27A2表达增加脂肪酸摄取、同时抑制脂肪酸β氧化导致脂质积累，从而对肾组织产生脂毒性，促使肾小管或肾间质细胞去分化，进而促使肾脏纤维化。

研究人员通过Slc27a2基因敲除小鼠发现，与野生型小鼠相比，Slc27a2基因敲除小鼠可以明显缓解唑来膦酸导致的肾损伤；另外，研究发现，较之单一使用唑来膦酸组，野生型小鼠同时使用唑来膦酸和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα)激动剂非诺贝特组也可以显著缓解唑来膦酸导致的肾损伤，这在一定程度上为唑来膦酸毒副作用的治疗提供了新的思路。

《毒理学档案》（Archives of Toxicology）是毒理类知名杂志。药学院2016级博士生程丽丽、生命学院2016级PTN项目博士生葛梦梦和药学院博士后兰洲为本文共同第一作者，陈立功研究员为本文通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华大学自主科研项目、重大新药创制及清华-北大生命科学联合中心等经费支持。