结直肠癌药物市场浅析

Anatomy of the lower digestive system

结肠直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40～50岁年龄组发病率最高，男女之比为2～3：1，发病率占胃肠道肿瘤的第3位。

全球范围内，结直肠癌已成为癌症所导致死亡病例的第二大病因，同时也成为继肺癌及乳腺癌之后，第三种确诊频率最高的恶性肿瘤。诱发CRC的风险因素包括年龄、肥胖、吸烟、酗酒以及家族性病史，包括遗传性非息肉病性结直肠癌。近些年，靶向治疗方式同细胞毒性的化疗药物开始一并成为系统性治疗转移性CRC的方案。尽管如此，迄今为止尚未有针对早期阶段、高风险性可切除CRC患者的靶向药物获得FDA批准上市。

Colorectal cancer drugs in current treatments

在一线治疗方案中，转移性结直肠癌患者可以根据KRAS的突变情况进行分级。其中约有50-60%的患者携带有野生型的KRAS基因，通常可以接受Bevacizumab、Cetuximab或Panitumumab等单抗药物之一同Oxaliplatin或Irinotecan化疗联合治疗方案。其中Bevacizumab靶向于VEGF，而Cetuximab及Panitumumab则是靶向于EGFR的单抗药物，如上图所示。对于携带有KRAS突变的患者，通常会接受Bevacizumab及化疗方案。不管KRAS的突变状态如何，通常采用Bevacizumab及化疗作为维持性治疗方案。二线治疗方案包括另一类化疗方案，但使用相同的靶向药物。无论KRAS突变情况如何，均可采用靶向VEGFR2的单抗药物Ramucirumab或VEGF抑制剂Ziv-aflibercept。在三线治疗方案及对Oxaliplatin及Irinotecan等化疗药物产生抗性的患者中，通常采用Regorafenib，一种小分子酪氨酸激酶抑制剂或口服化疗药物，包括Trifluridine及Tipiracil。

目前有三类小分子酪氨酸激酶抑制剂类药物处于三期临床研究阶段，分别是Nintedanib、Fruquintinib及Masitinib。Nintedanib靶向于VEGFR等受体，且已经上市用于非小细胞肺癌的治疗；目前正在开展一项名为LUME-COLON1的临床试验，用以测试其对具有抗药性的转移性结直肠癌患者的疗效。现有结果表明，Nintedanib达到了PFS (progression-free survival)的预设终点指标，但在整体生存率上表现不佳。因此有关不同患者的生物标志物及CRC亚型分类的研究正在进行中，以探索Nintedanib的使用对哪些患者具有最佳疗效。Fruquintinib也是一类VEGFR抑制剂，最初由和记黄埔研发，后转让给Lilly。在一项针对局部晚期或转移性结直肠癌患者开展的三期临床研究中，该药物可显著增加整体生存率及PFS。该药物预计将在2017年中段获批上市。Masitinib是一类选择性的KIT抑制剂，目前正在同化疗方案联用作为三线治疗方案，在转移性结直肠癌患者群体中开展二期及三期临床研究中。

处于临床研发后期阶段的转移性结直肠癌药物还包括一些小分子BRAF及MAPK/ERK 激酶抑制剂。在结直肠癌患者中，约有10%存在BRAF突变，且往往伴随着较差的预后。ArrayBioPharma开发了两类药物，分别是BRAF抑制剂Encorafenib及MEK抑制剂Binimetinib；目前两者正在同Cetuximab一起，在接受过一线治疗方案的携带有BRAF突变的结直肠癌患者中开展代号为BEACON-CRC的三期临床研究。Genentech /Roche开发的Cobimetinib则是另一种MEK抑制剂，目前正在同Atezolizumab联用在不可切除的局部晚期或转移性结肠癌患者中开展三期临床研究。

Atezolizumab是一种PD-L1抑制剂类单抗药物，目前已获批用于治疗尿路上皮癌及非小细胞肺癌。除了与Cobimetinib联用外，该药物还在开展另外两项三期临床研究，分别是：在DNA错配修复能力缺陷的患者中同Bevacizumab及化疗方案联合使用作为一线治疗方案；以及某些特定类型Ⅲ期阶段结直肠癌患者的辅助治疗。免疫检查点抑制剂很可能是有效的，因为这些患者中有很多肿瘤浸润淋巴细胞存在于肿瘤部位。

Nivolumab及Pembrolizumab是靶向于PD-1的两类免疫检查点抑制剂，目前正处于治疗转移性结直肠癌的研发阶段。基于正在进行的一项名为CheckMate-142的二期临床研究数据，Nivolumab目前正处于FDA的优先审查状态。迄今为止，31.3%的患者对Nivolumab有响应，其中又有83%的患者已开展了平均为7.4个月的随访；中位PFS为9.6个月。

Pembrolizumab目前正处于代号为KEYNOTE-177的三期临床研究阶段，作为一线单独治疗方案用于第Ⅳ阶段结直肠癌患者的治疗效果评估，数据有望在2019年中公布。在之前名为KEYNOTE-016的二期临床研究中，Pembrolizumab在患者中的客观应答率为62%。而另一项名为KEYNOTE-164的二期临床研究则评估Pembrolizumab作为单独治疗药物对携带有MSI-H (microsatellite instability)且对标准治疗方案存在抗性患者的治疗效果。PD-1及PD-L1抑制剂类药物有望在2018年上市，并适用于特定的结直肠癌患者群体(5-10%的转移性结肠癌患者携带有MSI-H)。

Lefitolimod pipeline (from http://www.mologen.com)

其他免疫调节型治疗药物还包括Lefitolimod，一种TLR9激活剂。该药物目前处于三期临床研究阶段，作为一种潜在的一线治理方案或Bevacizumab治疗后的维持治疗措施。相比于安慰剂组，Lefitolimod实验组的PFS存在显著增加；三期临床结果有望在2017年公布。

Napabucasin是一种靶向于肿瘤干细胞的口服方式给药的一线药物。在早期的一项三期临床研究中，该药物各项指标都表现不佳。目前一项名为CanStem303C的三期临床正在进行中，用于测试Napabucasin同化疗联用的效果，最终数据预计将在2019年揭晓。

另外，多种Bevacizumab的生物仿制药也正处于不同研发阶段，其中的关键专利在美国及欧洲将在2019年及2022年分别失效。Boehringer Ingelheim公司的BI695502目前在欧洲正处于三期临床阶段用于治疗非小细胞肺癌及结直肠癌。对于转移性结直肠癌患者，BI695502正同化疗方式联用作为一线治疗及维持性治疗效果评估，数据预计将在2017年12月公布。

Global sales of drugs for colorectal cancer

2016年，全球结直肠癌药物市场份额约在61亿美元，如上图所示。这其中，靶向于VEGF及EGFR的治疗药物占据了绝大多数市场份额，如Bevacizumab、Cetuximab及Panitumumab等。Bevacizumab广泛应用于多种适应症及其维持性治疗方案，销售额高达26亿美元。而近期获批的其他靶向药物(Ramucirumab、Aflibercept及Regorafenib)及口服联合使用的化疗药物构成了其余销售额，并将进一步驱动该品类市场的增长。

尽管结直肠癌药物市场在过去几年里增长相对平稳，但在2026年有望达到76亿美元市场份额，保守估计2016-2026年间复合年增长率为3%；这其中很大程度上归于Bevacizumab生物仿制药的兴起及其他一些关键药物专利的到期。另外，新型药物分子的出现，包括小分子抑制剂及免疫检查点抑制剂类药物，将会极大带动整个结直肠癌药物市场的快速增长。

缩略词表：

CRC：Colorectal cancer

MEK：MAPK/ERK kinase

PD1：programmed cell death 1

PDL1：PD1 ligand 1

STAT3：signal transducer and activator of transcription 3

TKI：tyrosine kinase inhibitor

TLR9：Toll-like receptor 9

VEGF：vascular endothelial growth factor

参考文献：

1.Colorectal cancer drugs market. Nature Reviews Drug Discovery (2017) doi:10.1038/nrd.2017.59

2.Colorectal cancer. Nature Reviews Disease Primers 1，Article number: 15065 (2015) doi:10.1038/nrdp.2015.65

3.抗体药物示意图来源于药渡官网。