【前沿精粹 072】“低表达”：ER低表达和HER2低表达乳腺癌的最新进展

毕凯今选 · 公众号 · · 2024-12-28 19:26

正文

“低表达”：ER低表达和HER2低表达乳腺癌的最新进展

引言

• 雌激素受体低表达（ER-low）和人表皮生长因子受体2低表达（HER2-low）乳腺癌作为临床意义重大的亚型，挑战了传统的诊断类别和治疗范式。

▪ 这些亚型表现出独特的生物学行为、治疗反应和预后结果，尤其在DESTINY-Breast试验后，HER2-low乳腺癌的临床意义愈发凸显，该试验证明了trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在晚期HER2-low疾病患者中的疗效。

▪ ER-low乳腺癌因其在ER阳性和ER阴性乳腺癌之间的中间生物学行为和对内分泌治疗的不确定反应而带来独特挑战。

▪ 随着对这些亚型认识的提高，目前学界迫切需要标准化的诊断方法和个体化的治疗决策以及病理学家和肿瘤学家之间的研究和合作对于完善诊断标准和改善患者预后至关重要。

ER低表达乳腺癌：争议和治疗方法

诊断挑战

• ER低表达乳腺癌的特征是肿瘤中雌激素受体（ER）免疫反应性在1%至10%的侵袭性肿瘤细胞中，这在乳腺癌亚型中占据了一个具有挑战性和某种模糊性的领域。

▪ 传统上，乳腺癌根据其ER状态进行分类，ER阳性肿瘤通常显示出更好的预后和对辅助内分泌治疗（AET）的反应，而ER阴性肿瘤通常更具侵略性，对此类治疗不敏感。

▪ ER低表达乳腺癌不符合这两个类别。它们的生物学特性是中间的，为肿瘤学家和研究者提供了复杂的治疗困境。

▪ ER低表达乳腺癌的关注相对较新，这是由于我们对乳腺癌生物学理解的进步和更敏感的免疫组化测定的可用性所驱动的。

▪ 诊断技术和病理学家解释的变异性在准确检测ER低表达肿瘤方面构成了重大挑战。预分析条件、抗体敏感性和病理学家专业技能的差异可能导致识别这些病例的不一致性。

▪ 这些肿瘤不足以作为经典的ER阳性癌症那样对荷尔蒙受体阳性，但它们也不是完全缺乏ER表达，这使得它们的行为不可预测。

▪ 当前指南推荐将ER低表达乳腺癌与ER阳性乳腺癌相似地治疗，包括在化疗之外使用AET。然而，由于ER低表达乳腺癌的异质性和对治疗的不同反应，这种方法的有效性和适当性在医学界引起了持续的辩论。

临床意义

▪ ER低表达乳腺癌治疗中的一个核心争议是AET的使用，这是ER阳性乳腺癌治疗的基石，用于降低复发风险和提高生存率。

▪ 尽管ER低表达乳腺癌患者有资格接受这种治疗，但AET在这些患者中的益处并不是无可争议的。几项研究显示了混合的结果，导致对是否应该为所有这些患者常规推荐AET存在不确定性。

▪ Mayo Clinic的最新数据为这一问题提供了有趣的见解。根据研究人员的说法，接受化疗而未接受AET的ER低表达乳腺癌患者的总体生存率（OS）明显低于接受AET的患者。这一发现表明，即使对于ER低表达疾病患者，AET也可能提供生存益处。

▪ 然而，这种益处的幅度似乎小于ER表达水平较高的患者，引发了关于AET在这一人群中的成本效益和影响的问题。

▪ 考虑AET在ER低表达乳腺癌患者中的具体风险和益处，现在需要更细致的治疗指南。这强调了在ER低表达乳腺癌治疗中个性化医疗的重要性，一刀切的方法不太可能有效。

▪ 由于这种亚群的固有异质性，ER低表达乳腺癌的管理仍然是一个重大挑战。与经典的ER阳性或ER阴性乳腺癌不同，ER低表达肿瘤对标准治疗的反应并不统一，这使得预测哪些患者将从AET等治疗中受益变得困难。

▪ 可能需要基于ER状态以外的其他因素，如肿瘤生物学、患者特征和潜在的生物标志物来做出治疗决策。

▪ 包括在ESMO 2024上发表的最新研究在内的研究，探讨了将ER低表达肿瘤作为三阴性乳腺癌（TNBC）进行治疗，pembrolizumab在这一群体中显示出疗效。

▪ 来自大型基于人群的研究的数据表明，TNBC和以类似方式治疗的ER低表达患者在结果上没有显著差异。这些发现表明，某些ER低表达肿瘤可能从更常用于TNBC的治疗策略中受益，尽管需要进一步的研究来完善这些治疗方法。

▪ 当前将ER低表达乳腺癌与ER阳性癌症相似地治疗的治疗指南可能需要根据新出现的证据进行重新评估。越来越多的共识认为ER低表达乳腺癌在临床和生物学上更类似于TNBC。

▪ 研究的重点在于识别补充和/或替代生物标志物，这些标志物可以更好地预测ER低表达疾病患者对AET的反应。这些生物标志物可能是遗传的、分子的或免疫学的，可以更精确地指示哪些患者最有可能从内分泌治疗中受益。

HER2 低表达乳腺癌：诊断和临床意义

诊断挑战

▪ HER2低表达乳腺癌的诊断挑战在于当前检测方法的变异性和敏感性。HER2免疫组化检测传统上被优化用于检测高水平的HER2蛋白表达，以区分HER2阳性和HER2阴性癌症。

▪ 不同实验室之间的检测差异受到多种因素的影响，包括所使用的检测类型和预分析条件，如组织固定和抗原检索方法。这些变量的微小差异可以显著影响HER2染色的强度，导致在识别HER2低表达肿瘤时结果不一致。

▪ 在HER2低表达乳腺癌中，不同区域可能显示出不同的HER2表达水平，这种肿瘤内异质性不仅使HER2状态的准确分类变得复杂，还引发了关于治疗有效性潜在影响的问题，特别是对于依赖于HER2低水平表达进行有效靶向的抗体-药物偶联物（ADC）如T-DXd。

▪ 错误分类的后果是严重的。错误地将肿瘤识别为HER2零表达而不是HER2低表达可能会使患者无法接受有效治疗。相反，高估HER2表达可能会使患者承受不必要的副作用，而这些治疗对他们可能并不有效。

▪ 为解决这些挑战，人们越来越关注开发和实施更精确的诊断方法。数字病理学和人工智能（AI）作为提高HER2检测准确性和可重复性的有前途的工具出现，但它们尚未在HER2表达较低的范围内得到临床和/或分析验证。

▪ 标准化HER2检测协议是提高HER2低表达乳腺癌检测的另一个关键步骤。这包括为特定抗体克隆和检测系统使用制定明确指南，以及标准化的组织处理和程序。

临床意义：

▪ 准确识别HER2低表达乳腺癌的临床相关性已通过最近的治疗进展得到强调。T-DXd在HER2低表达和超低表达乳腺癌中的疗效根植于这种ADC的独特作用机制，它选择性地针对表达HER2的癌细胞并传递细胞毒素有效载荷，诱导肿瘤细胞死亡。