吴密璐教授：恶性肿瘤治疗化疗药物相关性肝损伤的再认识

青岛大学附属肿瘤医院  吴密璐 教授

药物性肝损伤 (drug Induced liver injury，DILI)是指药物在使用过程中，由于药物本身或者其代谢产物引起的肝细胞毒性或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病，其临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)甚至死亡。化疗相关性肝损伤，（Chemotherapy Associated  Liver Injury, CALI），广义上说属于药物性肝损伤（DILI）的范畴。世界卫生组织(WHO)统计，药物引起的肝功能异常发生率达22．8％，已经上升为全球肝病死亡原因的第五位；我国急性DILI发病率为1．4％～8．1％，约占急性肝损伤住院比例的20%；最常引起DILl的药物中，抗肿瘤药物居第五位占（15%）。因DILI引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第2位，占11.9%。抗肿瘤药毒性作用仍是限制应用的主要因素，其导致的急性或慢性肝脏损害影响生存质量和存活率。因此，CALI成为肿瘤治疗过程中不可忽视的问题。

肝脏是许多抗肿瘤药代谢的重要器官，部分抗肿瘤药及其代谢产物可引起肝细胞损伤、变性、甚至坏死及胆汁淤积等改变。近年以下几个观点备受重视：（1）代谢异常（遗传多态性）性肝损伤：即基因突变导致肝脏微粒体内1相或2相酶作用改变，引起具有毒性原药或毒性代谢产物增加，通过直接毒性作用损伤肝细胞；（2）免疫介导性肝损伤：过敏反应或药物诱发自身免疫性肝炎；（3）特异体质性肝损伤：与机体的适应性免疫反应相互作用机制有关，主要为半抗原学说和P-I概念 （P-I concept）两点。

肝损害的发生率和以下因素密切相关：（1）药物相互作用：化疗药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。例如抗微管药多烯紫杉醇与DNA合成酶类抑制剂(卡培他滨或吉西他滨 )联合使用可以使药物性肝损伤的发病风险增加 1.47倍 。（2）患者自身基础疾病，如有慢性病毒性肝炎病史、肿瘤侵犯肝脏（包括原发性肝癌和转移性肝癌）的患者，发生肝毒性的几率增加。我国属于乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行区，对于病毒性肝炎患者，应用抗肿瘤药时更需注意。即使在治疗前肝功能完全正常的病例，也可因抗肿瘤药的给予而使HBV激活增殖，并可致肝炎病情加重。（3）身体体重指数（BMI）大于27 kg/m2和高血糖是与肝脂肪变性相关的独立因素。（4）高龄、女性及遗传易感性等。（5）所使用的化疗药物种类及化疗方案。（6）化疗药物的给药方式，如肝动脉内注射抗肿瘤药，比静脉给药更易引起化学性肝炎、肝功能损害。

4.1、 CALI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。

（1）肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；也可为中间产物与人体蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损伤。

（2）肝细胞脂肪变性：与细胞毒性化疗药物造成肝细胞线粒体损害有关，如小儿白血病在联合化疗中易发生Reye综合征。

（3）胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关细胞器的损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。

（4）肝血管损伤：不少细胞毒性化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起。

4.2、抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤表现主要分为两大类：

脂肪变性和肝窦损伤。两种病理分别代表了很广谱的一系列镜下变化。脂肪变性，从最简单的脂肪变性到脂肪性肝炎（CASH）；血管损伤也称为肝窦损伤，从单纯轻度肝窦扩张（SD）、SOS直至出现结节再生性增生（NRH），引起门脉高压、脾亢等。

（1）脂肪变性是一种常见的肝脏组织病理学改变。正常人中发生比例在30%以上，CRLM患者肝切除后所报道的脂肪变性在20%-80%不等。引起脂肪变性的原因主要有三点：（1）肥胖；（2）术前化疗；（3）酒精摄入。主要组织学特征：脂肪变性产生特有的黄色外观。组织病理学特征包括脂肪变性、小叶炎症、肝细胞的空泡变性。化疗相关性脂肪变性的严重程度采用2005年AASLD提出的非酒精性脂肪性肝病活动性评分（NAFLD activity score，NAS）来进行评估：脂肪变性（0-3分）、小叶内炎症（0-3分）、肝细胞气球样变（0-2分）3个指标，共8分，其中如果5分或5分以上，就称为脂肪性肝炎（CASH），与化疗相关的脂肪性肝炎被称为化疗相关的脂肪性肝炎。文献分析指出：脂肪变性会增加手术患者尤其大范围肝切除的术后并发症和死亡率。

（2）肝窦阻塞综合征（SOS）是另一种最常见的化疗性肝损伤，其本质是一种血管损伤，肝窦内皮细胞受损会导致肝窦闭塞，引起红细胞堆积，称为肝窦阻塞综合征。组织病理学特征包括中心带肝细胞水肿，肝纤维化、肝窦闭塞，导致肝窦水平的红细胞挤塞情况。SOS的分级通常采用2004年日内瓦大学病理教授Rubbia-Brandt提出的方法，即根据肝窦扩张（SD）累及小叶的范围：不存在SD视为0级；SD累及肝小叶区域小于1/3视为1级，轻度；SD累及肝小叶范围扩展至2/3为2级，中度；SD累及整个肝小叶为3级，重度。宏观证据的特点是蓝色肝变色。更严重的损伤会出现小叶中心坏死和再生结节性增生（NRH），是一种非肝硬化性肝脏疾病，临床上可表现为门脉高压、脾亢、腹水，血常规可见三系降低。

化疗性肝损伤会持续很长时间，SOS 和 NRH 在停止化疗后 9 个月才会消退，而脂肪变性和脂肪性肝炎则持续存在。

①肝损害大多出现在用药1～4 周内，但也可用药数月后出现肝病表现，少数药物潜伏期可更长；②初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象；③周围血液中嗜酸粒细胞＞6%；④有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象； ⑤淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性；⑥肝炎标志物阴性；⑦偶然再次给药后又发生肝损害。凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为药物性肝损害。

根据国际共识会议意见，损伤类型分为：

肝细胞损伤型：丙氨酸转氨酶（ALT）>2 倍正常值上限(ULN)或丙氨酸转氨酶/碱性磷酸酶（ALP）≥5；

胆汁淤积型：碱性磷酸酶>2× ULN 且ALT/ALP≤2；

混合型：ALT 和ALP 均＞2× ULN 且ALT/ALP 介于2～5 之间。

化疗相关性肝损伤（ CALI）的严重程度分级：

目前国际上通常将急性CALI的严重程度分为1～5级。结合我国肝衰竭指南，对分级略作修正：

0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。

2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。

3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L），INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。

5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

抗肿瘤药所致的肝损害可分为急性和慢性两种。

急性肝损害较为常见，为抗肿瘤药或其代谢产物的直接作用所致，在化疗中和化疗后1 月内均可发生，以化疗后1 周内多见，急性CALI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。近一半病例无明显临床症状，容易被忽视,部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI定义为：急性CALI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据如慢性肝损害如肝纤维化、脂肪性病变、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸润等，多由长期用药引起。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。

在临床上，急性CALI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。有研究显示，急性CALI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。

（一）实验室检查

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断CALI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断CALI意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DCALI患者ALT可高达正常值上限100倍以上，但也应注意某些CALI未必出现血清ALT显著上升。

对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。

（二）影像检查

急性CALI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。少数慢性CALI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。

（三）病理组织学检查

病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。经临床和实验室检查仍不能确诊CALI或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。下列情况应考虑肝组织活检：（1）经临床和实验室检查仍不能确诊CALI；（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；（3）停用可疑药物1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；（4）怀疑慢性CALI或伴有其他慢性肝病时；（5）长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。

几乎所有化疗药物均可引起肝损害，轻者可出现肝功能异常，重者可导致中毒性肝炎或爆发性肝衰竭，其发生率占暴发性肝衰竭的20%-40%。肿瘤治疗相关性药物包括细胞毒药物、激素类药物、分子靶向药物、生物反应调节剂以及中草药等。

1.具有明显肝毒性的化疗药 主要有： 环磷酰胺（CTX）、亚硝脲类药物如卡莫司汀 L; X: w) R6 m8 T9 y1 p（BCNU）、 甲氨蝶呤（MTX）、6- 巯基嘌呤（6- MP）、阿糖胞苷（Ara- C）、放线菌素D、 依托泊苷（VP- 16）、长春新碱（VCR）、达卡巴嗪（DTIC）、甲基卞肼、 左旋门冬酰胺酶（L- ASP）等。

烷化剂：

CTX 可致暂时的转氨酶升高，停药后可恢复。卡莫司汀（BCNU）大剂量使用时，少数患者可产生肝毒性，表现为转氨酶、碱性磷酸酶及胆红素水平升高。尼莫司汀（ACNU）和洛莫司汀（CCNU）亦可引起肝毒性，表现为肝功能短期异常，常为可逆性。

抗代谢药：

5 - 氟脲嘧啶是现代化疗中的基石，已经证明他与脂肪性肝炎，SOS的发生有关。接受5 - FU治疗后患者中 40-47％发展成脂肪变性，虽然有些变化可能是可逆的。 5 - 氟脲嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康增加肝损伤毒性。

MTX为叶酸拮抗药，与二氢叶酸还原酶结合后阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而干扰DNA的合成，可引起肝功能异常，静脉输注时间长者、较大剂量间歇用药者更易发生。长期小剂量用药可引起转氨酶及碱性磷酸酶升高，肝脂肪变性、纤维化及坏死性肝硬化等，停药后可恢复。

长期大量使用6- MP可能引起肝功能损害，甚至出现黄疸，一般停药后可恢复。长期应用硫唑嘌呤也可致慢性肝内脂肪变性。

Ara- C偶尔可引起肝功能异常，出现转氨酶升高及轻度黄疸，停药后即可恢复，大剂量可引起阻滞性黄疸。

3.奥沙利铂是最常见的与SOS发生有关药物。研究证实了肝窦损伤与化疗药的相关性：接受奥沙利铂化疗的患者79%出现肝窦损伤，而接受其他药物治疗的患者只有23%出现肝窦损伤，具有统计学差异（P<0.001）。同样发现SOS的患者中78％以上的患者接受过奥沙利铂的治疗。奥沙利铂还可以通过免疫反应途径引起血细胞减少。根据MD Anderson的研究，FOLFOX化疗后高达86%患者会出现脾脏体积增大，脾脏体积增大越多，血小板越低，镜下肝窦损伤越严重。因此，奥沙利铂化疗后出现血细胞减少时，除了考虑骨髓抑制，应警惕肝窦损伤导致脾亢这一途径，尤其是发现血小板降低时。另奥沙利铂可以明显影响患者术后恢复。Karoui等报道奥沙利铂为基础的化疗与对照组相比显着增高患者术后并发症发生率（38％ vs 14％，P = 0.03）。Karoui等报道接受全身化疗（主要是奥沙利铂）患者较没有化疗者有较高肝窦扩张率（49％ vs13.6％，P = 0.005）和术后并发症（38 ％vs13.5％，P = 0.03），接受大于6周期化疗者术后并发症与小于6个周期比较大大提高（54％vs19％，P = 0.047）。此外化疗周期大于10周期者术后观察到5例肝功能衰竭者,在化疗组较高（11％vs0％）。Aloia等发现患者后奥沙利铂使用后更有可能增加围手术期输血率（平均1.9％ - 0.5个单位，P = 0.03），并且住院时间较长（15日vs 11天，P= 0.02），患者接受一个以上的单位输血病人有死亡率增加的趋势。斯特拉斯堡报道通过术前测量吲哚青绿排泄实验测定伴发SOS的患者受损肝储备功能，与正常肝组织相比CLM肝大部切除术有较高的发病率（P = 0.03）和住院时间较长（P = 0.006）。最近的研究把SOS分成的两个组成部分即肝窦纤维化和扩张，纤维化与术中输血需求增加和肝切除术后肝功能衰竭的发生有关。MDT密切协作可最大限度地发挥效益毒性比和优化病人前化疗的选择。

4.抗肿瘤抗生素类。吡柔比星（THP）有时会引起肝功能异常。放线菌素D 可产生肝肿大及肝功能异常。少数患者在接受大剂量丝裂霉素C（MMC）治疗后，产生肝静脉阻塞性疾病综合征，表现为进行性的肝功能损害、胸水及腹水等。

5. 植物来源的抗肿瘤药。长春地辛（VDS）和长春瑞滨（NVB）在少数患者中可引起转氨酶或碱性磷酸酶升高。VP- 16 偶可引起中毒性肝炎，出现黄疸及碱性磷酸酶升高。

6.其它抗肿瘤药。L- ASP通过分解肿瘤组织中的门冬酰胺而起抗肿瘤作用，可致肝功能异常，部分患者于用药后2 周内出现，表现为转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高，多可自行恢复，组织学检查可见肝脂肪病变。他莫昔芬可致非酒精性脂肪性肝炎。DTIC亦可致转氨酶的暂时升高，极少数患者可出现严重肝毒性，甚至可能导致死亡，主要表现为过敏性肝栓塞性静脉炎，并继发肝细胞坏死。

2、具有肝毒性的抗肿瘤靶向药物

多数靶向药物在肝脏内代谢，肝毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。伊马替尼、索拉非尼、吉非替尼、厄罗替尼有相关报道。