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Cancer Cell丨邝栋明/魏瑗团队揭示癌周交叉呈递触发致病性炎症削弱免疫治疗疗效的机制和治疗新策略

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-16 09:10

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克隆扩增和肿瘤反应性的 细胞毒性T淋巴细胞 （Cytotoxic T lymphocyte， CTL ）是抗肿瘤免疫的关键细胞，其浸润水平通常被视为预测 免疫检查点阻断 （Immune checkpoint blockade， ICB ）治疗是否有效的重要指标。然而，有相当一部分肿瘤组织中T细胞浸润丰富的患者依旧无法响应ICB治疗，甚至有部分患者在接受ICB治疗后出现疾病超进展的情况。这些临床治疗中的现象引发出一个重要思考，即CTL在肿瘤发生发展的过程中是否以及如何发挥致病性功能？更重要的是，这些CTL的致病性功能是否依赖其效应功能？如果这样，我们将如何设计免疫治疗新策略来规避这一问题？

CTL的克隆扩增和反应性由 主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex， MHC ） I类分子呈递的外源抗原激活，在淋巴器官中这一过程通常由专业抗原呈递细胞— 树突状细胞 （Dendritic cell, DC ）通过抗原交叉呈递启动。然而，在肿瘤微环境中，DC的发育和成熟往往受阻，促肿瘤巨噬细胞是最主要的抗原呈递细胞。因此，评估肿瘤微环境中巨噬细胞和CTL之间的相互作用，包括抗原交叉呈递是否发生以及这种交叉呈递对CTL的功能有何影响，对于理解巨噬细胞和CTL在肿瘤发生发展中的真实作用至关重要。

2024年11月14日，中山大学 邝栋明 研究团队等在 Cancer Cell 上发表了题为 Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma 的研究。该研究结合多队列肝癌免疫治疗样本与单细胞测序、TCR测序和空间转录组等多组学数据分析和体内外实验模型，揭示了癌周巨噬细胞通过抗原交叉呈递介导肿瘤反应性CTL（CD103 ⁺ CTL）在癌周区域滞留，这些滞留的效应CD103 ⁺ CTL反过来激活巨噬细胞的致病性炎症，最终导致肿瘤进展和免疫治疗耐受。研究指出，靶向肿瘤微环境中CD103 ⁺ CTL重分布的治疗策略不仅能促进肿瘤内CD103 ⁺ CTL的浸润，还能削弱癌周巨噬细胞的促肿瘤炎症反应，从而显著提高免疫治疗疗效。

在该研究中，研究者通过对肝癌患者中T细胞单细胞测序、TCR测序和空间转录组等数据的分析，对肝癌中肿瘤反应性CTL的表型、空间分布和功能进行了全面解析研究。结果提示，肝癌中肿瘤反应性CTL主要呈现CD103 ⁺ 组织驻留效应表型，但其浸润水平竟然与肿瘤进展正相关。进一步分析显示，CD103 ⁺ CTL主要滞留在癌周区域，并且其在癌周和肿瘤内的分布比例可以有效提示患者对ICB治疗的响应性。因此，CD103 ⁺ CTL在肿瘤微环境中的空间分布决定了其功能特性。

在探究CD103 ⁺ CTL在癌周区域滞留的机制时，研究者发现这些细胞在肿瘤组织中的浸润主要依赖CXCR3趋化因子轴。有趣的是，肝癌中CXCR3配体主要由具有高抗原呈递潜能的癌周巨噬细胞。进一步分析显示，癌周巨噬细胞通过抗原交叉呈递激活CD103 ⁺ CTL的扩增和效应功能，该过程中CD103 ⁺ 效应CTL分泌的IFN-γ进一步增强巨噬细胞的活化和CXCR3配体的表达。此外，肿瘤细胞由于DNA的高度甲基化表达CXCR3配体的水平极低，导致肿瘤内原性招募CD103 ⁺ CTL的驱动力不足。在这两种机制共同作用下，CD103 ⁺ CTL无法有效进入肿瘤内部，反而大量滞留在癌周区域。有趣的是，经交叉呈递激活的CD103 ⁺ CTL通过“穿孔素-钙流”途径反过来激活癌周巨噬细胞的NLRP3炎症小体，促进IL-1β的释放及下游粒细胞募集和血管生成，最终导致肿瘤进展和免疫治疗耐受。因此，癌周巨噬细胞交叉呈递介导的CD103 ⁺ CTL在癌周区域的滞留，不仅削弱了肿瘤内的抗肿瘤免疫，还将CD103 ⁺ CTL的效应反应扭转为致病性炎症反应。基于此，研究者提出联合靶向肿瘤细胞内源性表观遗传沉默和癌周巨噬细胞对CD103 ⁺ CTL滞留的治疗策略，不仅能够增强肿瘤内CD103 ⁺ CTL的浸润，还能减少癌周巨噬细胞促肿瘤炎症反应的发生。

中山大学生命科学学院邝栋明教授和魏瑗副教授为该论文通讯作者。中山大学生命科学学院黄春祥博士、中山大学肿瘤防治中心劳向明主任医师、中山大学生命科学学院王许燕博士为该论文的共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心徐立教授、陈敏山教授，复旦大学附属中山医院高强教授和中国科学技术大学刘连新教授为本研究提供了重要支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.012

制版人：十一

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