二甲双胍：笑到最后的抗糖尿病药

自 1957 年问世后，二甲双胍应用于临床已有 60 年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。但 从被发现到成为治疗 II 型糖尿病的一线药物，二甲双胍可是历尽了一番坎坷。

二甲双胍是 II 型糖尿病治疗的一线药物，可以预防糖尿病引起的大血管和微血管病变，改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗、改善血脂代谢，逆转前期糖尿病。但，它当上“一哥”的道路并非一帆风顺。

山羊豆（Galega officinalis）是一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物，像其他药用植物一样（如 药用大黄 Rheum officinale），“officinalis”在拉丁语中的含义是“被售卖的药草”。在中世纪，这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量，“Galega”正是希腊语“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的组合。在那个时候，人们已经知道用它来治疗多尿——糖尿病的典型症状。

如今山羊豆已经遍布世界各地，它还有“山羊芸香”、“法国紫丁香”、“西班牙三叶草”等许多名字。最初是被当做牧草引进，但人们发现它能使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，在美国的 35 个州，它在联邦政府 A 级有害杂草名单中榜上有名。

之所以对牲畜有害，原因是这种植物富含胍类化合物，“胍”是一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。早在 1918 年，人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用，无奈由于毒性太大，科学家只得另起炉灶，将目光转向它的类似物，比如，山羊豆碱（galegine）——山羊豆中含量颇丰、毒性较小的一种成分。

1927 年的一项研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间，一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来——双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍（Synthalin）被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。

1929 年，我们故事的主人公二甲双胍作为双胍家族的小弟弟也来到了人世，但它那点微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素吞没了。

胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。在它发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，二甲双胍只得继续隐姓埋名。

但是，在对胰岛素的不断研究中，人们发现它问题多多：严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等。第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。

法国糖尿病学家 Jean Sterne 是法国巴黎的一位临床医师，被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。

Jean Sterne 医师

1957 年，Sterne 发表了关于二甲双胍的研究论文，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。

几种胍类化合物的结构式