自身免疫性风湿病（ARD），包括类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和系统性硬化症（SSc）等，是一类严重影响患者日常生活质量的疾病。尽管现有治疗手段在一定程度上能够缓解病情，但效果往往并不理想，这主要是由于病理性B细胞的持续存在极大限制了治疗有效性。日前，《Frontiers in Immunology》发表的论文综述指出，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，尤其是CD19 CAR-T细胞疗法，在针对自身免疫性疾病的治疗中，通过精确靶向和清除病理性B细胞，为达成临床缓解创造了可观的前景。
类风湿性关节炎（RA）：一种自身免疫性疾病，异常激活的B细胞产生抗体攻击关节，导致炎症——正面视角3D示意图（图源：shutterstock）
自身免疫性疾病是一类因自身抗原免疫耐受缺失而引发的慢性且表现多样的疾病，能够侵袭特定的目标器官乃至多个身体系统。据统计，这类疾病波及全球约3%至5%的人口，且患病率不断上升。令人担忧的是，自身免疫性疾病倾向于侵袭生命盛年的个体，引发大量的病休。加之其治疗成本高昂，给社会经济带来了沉重的负担。
在自免性疾病中，自身免疫性风湿病（ARD）主要影响结缔组织、关节和肌肉，导致慢性炎症和长期损伤，给患者带来深重的身心负担，若未能及时施以早期治疗，可能会造成永久性的器官损伤。此类疾病的常规治疗依赖于免疫抑制剂和生物制剂，尽管一定程度上减轻了症状，但在治疗难治性患者群体时疗效有限。此外，长期使用免疫抑制疗法可能导致显著的副作用，如感染风险增加和药物耐受性发展，进一步凸显了创新疗法的必要性。
CAR-T细胞疗法制造工艺。（图源：frontiers）
细胞疗法的进展为治疗ARD提供了全新思路。其中，CD19 CAR-T疗法通过基因工程改造患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），赋予其靶向识别特定细胞的能力，从而精准清除病变细胞。CD19是一种广泛表达于B细胞表面的蛋白质，也是B细胞恶性肿瘤的重要标志物，许多血液癌症如急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）均伴随CD19的过表达。最初，CAR-T技术主要用于治疗B细胞恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤和ALL，现已成为精准治疗的关键手段。目前，美国和中国的监管机构均批准了多款靶向CD19的细胞疗法产品，用于治疗复发或难治性的B细胞恶性肿瘤，这标志着CAR-T疗法在临床应用中的重要突破。
近年来，CD19 CAR-T细胞疗法的适应症范围正在从肿瘤扩展到自身免疫性疾病，特别是那些由病理性B细胞驱动的疾病。通过清除致病性B细胞，该疗法可以重新平衡免疫系统，恢复患者的免疫稳态。
多项临床研究显示，CD19 CAR-T疗法不仅能在短期内改善ARD患者病情，还具有长期缓解效果，为传统治疗无效的患者带来了新的希望。接下来，我们将重点关注系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）和类风湿性关节炎（RA）三类疾病，探索CAR-T技术的最新成果和潜在临床应用前景。
近期，德国埃尔朗根—纽伦堡大学（FAU）团队针对重度系统性红斑狼疮（SLE）患者开展了一项小型临床研究，对8例患者在CAR-T细胞输注后进行了6至29个月的随访。结果显示，CD19 CAR-T治疗在短期内即展现出疗效，且长期观察中，尽管患者先前对其他免疫抑制治疗反应不佳，但所有患者的症状均得到缓解，并在治疗2年后B细胞群成功重建，未见复发。在安全性评估中，仅5名患者出现轻微（I级）细胞因子释放综合征(CRS)，主要表现为轻度发热，平均5天恢复，无其他严重并发症；仅1例患者因感染住院治疗，但经抗生素治疗后病情受控。该研究表明，单次CD19 CAR-T输注能为SLE患者带来长期、无需额外药物干预的疾病缓解。
自身免疫性疾病的CAR-T策略。（图源：frontiers）
另有研究揭示，CAR-T疗法在系统性硬化症（SSc）治疗领域同样展现出了积极疗效。德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Georg Schett教授领导的研究发现，一名60岁的弥漫性皮肤型系统性硬化症（dcSS）患者在接受CAR-T治疗后，肺和心肌纤维化得到改善，雷诺现象（详情可参阅文末“延伸阅读”）也有所减轻。德国海德堡大学的团队则报告，一名Scl70+的SSc患者在接受第三代CD19-CAR-T治疗后，肺功能提升，皮肤纤维化消退，且自身抗体数量减少。此外，中国海军军医大学第二附属医院（长征医院）风湿免疫科的徐沪济教授主导的一项短期随访研究显示，两名SSc患者在接受同种异体CD19 CAR-T治疗后，疾病活动度和间质性肺病的严重程度均有所降低，抗Scl-70抗体水平也显著下降，且未观察到严重不良反应。这些研究共同证明了CAR-T疗法在SSc治疗中的有效性。
类风湿性关节炎（RA）现有治疗方式主要包括两类，抗风湿药（DMARD）和针对TNF-α、il-6、CD20等的生物制剂。短期内，使用皮质类固醇和非甾体抗炎药（NSAID）可帮助控制炎症和缓解症状。在该疾病中，B细胞会在滑膜腔内积聚，产生如类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）等促进关节降解的抗体。德国马格德堡大学团队在研究中证实，CD19 CAR-T治疗对一名ACPA阳性RA合并乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性重症肌无力患者有效，患者病情有所好转，ACPA水平也降低了，但抗AChR抗体水平未降，提示抗体水平与重症肌无力临床活性可能不直接相关。
由德国癌症研究中心与海德堡大学医院联合运营的国家肿瘤疾病中心。（图源：heidelberg-university-hospital）
此外，奥地利维也纳医科大学病理学系主任Renate Kain博士主导的研究显示，CD19 CAR-T疗法在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎的治疗上展现出了潜力。来自德国
夏里特医学院和马克斯·德尔布吕克分子医学中心团队
的研究证实，在髓过氧化物酶（MPO-ANCA）血管炎小鼠模型中，CD19 CAR-T疗法能有效减少B细胞和浆母细胞的数量，进而防止肾组织损伤，为对传统治疗无响应的患者提供了新的治疗途径。尽管仍需进一步的人体试验来验证其疗效，但CD19 CAR-T疗法已在多发性硬化症、难治性重症肌无力、1型糖尿病及寻常型天疱疮等其他自身免疫性疾病中展现出了良好的疗效和安全性。
CAR-T疗法虽为传统治疗无效的自身免疫性疾病患者带来了新的希望，但应用仍面临多重挑战。在充分认识其潜力的同时，我们也需直面局限性并推动其发展。
目前，针对在自免性疾病治疗领域的研究随访时间有限，CAR-T疗法的疗效和持久性尚需长期验证。早期干预对治疗效果至关重要，这有助于减轻疾病可能导致的不可逆器官损伤，改善患者预后。同时，需重视不良反应与治疗风险管理，如免疫抑制、感染风险及CRS。
无论如何，CAR-T疗法的引入标志着自免性疾病治疗从长期免疫抑制转向精准治疗的新时代，该疗法在突破传统治疗瓶颈上展现了广泛的潜力。未来，需要进一步研究验证其长期安全性与疗效，并推动其成为一种可负担、可及的创新疗法。
系统性红斑狼疮（SLE）
是一种会产生大量自身抗体，使免疫系统攻击自身的组织，引起全身多脏器和组织受损的自身免疫性疾病。具体来说，患者的身体会产生攻击自己核酸或DNA结合蛋白的抗体，这些抗体聚在一起形成复合物，沉积在身体里，进而伤害组织。目前，SLE尚无治愈方法，现有的治疗方法，比如用糖皮质激素、抗疟药和一些特定的单抗药物，难以有效控制病情。
系统性硬化症（SSc）
是一种罕见的自身免疫性疾病，影响结缔组织，导致免疫系统异常、血管损伤和纤维化。根据纤维化程度，SSc分为两大类：
1)
局限性皮肤SSc（lcSS），纤维化涉及肘部和/或膝盖远端的皮肤，面部和颈部皮肤可能增厚，但不累及躯干；
2)
弥漫性皮肤SSc（dcSS），纤维化影响膝盖和/或肘部及躯干远端和近端的皮肤。
SSc患者常出现雷诺现象，即在寒冷或精神紧张等因素剌激下，手指端（足趾端）出现发作性“三时相”变化，即苍白、紫绀、潮红，其中以苍白最为显著。这一现象起初可能仅影响一个或少数指（趾）端，但会逐渐扩展到更多的手指（足趾），以及皮肤和肺等器官受损。
类风湿性关节炎（RA）
是一种慢性系统性自身免疫性疾病，以慢性多关节炎症为主要临床表现，RA的主要病理特征表现为关节腔滑膜增生、衬里层增厚、血管翳形成以及多种炎症细胞的浸润，继而引起软骨和骨组织的破坏，最终导致关节畸形和功能的丧失。RA发病率随年龄的增长而显著增加。
参考信源：
1. CD19 CAR-T cell therapy: a new dawn for autoimmune rheumatic diseases? - PubMed
2. CAR-T cell therapy embarks on autoimmune disease | Bone Marrow Transplantation
3. Frontiers | CD19 CAR-T cell therapy: a new dawn for autoimmune rheumatic diseases?
