Nat Med：周宏伟/高杰/祁小龙/陈金军组原创研究突破肝性脑病机制认知

肝性脑病（Hepatic encephalopathy, HE）是失代偿期肝硬化和肝功能衰竭患者严重的并发症之一，其典型表现为神经精神异常，包括记忆损伤、扑翼样震颤等，是导致患者再入院和死亡的主要原因。HE 早期预警意义重大，常规的神经心理量表及血氨检测与临床诊断缺乏相关性。因此，开发早期预警靶标一直是临床医生关注和研究的重点。

肝脏是人体最重要的代谢器官，在糖、脂、蛋白质、维生素等各方面的代谢中都占有极重要的地位，并具有解毒、分泌、排泄等多方面的机能。肝脏通过其独特的门脉系统与肠道密切相连，在代谢肠道（包括菌群）来源物质方面发挥关键作用。当肝硬化等晚期肝病导致肝功能受损时，来自肠道的物质不能被有效代谢而在循环中累积，甚至经血脑屏障入脑，引发神经毒性。这一病理性肠-肝-脑轴被认为是 HE 发病的关键。临床研究发现，肝硬化患者伴有肠道菌群失衡，且针对肠道菌群的干预措施，如抗生素利福昔明，通便剂乳果糖和粪菌移植，均可有效缓解肝性脑病症状，表明肠道菌群失衡与 HE 有明确因果关联。长久以来，肠源性氨被认为是引发 HE 的核心。然而，临床研究发现 HE 患者的血氨水平与病情的发生和严重性并不完全相关，提示还有其它未知的肠道菌群因素引发肝性脑病。

针对以上重要临床问题，南方医科大学深圳医院周宏伟教授课题组，联合广州医科大学附属第二医院高杰教授、东南大学附属中大医院祁小龙教授，以及南方医科大学南方医院陈金军教授课题组开展了深入探索， 首次发现肠道共生菌 Ruminococcus gnavus （活泼瘤胃球菌）来源苯乙胺引发肝性脑病的重要作用，突破了「氨毒性」学说的传统认知，为肝性脑病的精准预警和干预提供了新靶标。 研究成果于北京时间 2025 年 1 月 8 日，在 Nature Medicine 以题为 「The gut-brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis」 发表。

在该研究中，作者构建了一种系统性评估肠道菌群来源神经活性物质的基因集 —「肠-脑模块」。通过分析多个肝硬化队列患者的肠-脑模块，作者发现肝硬化患者肠道菌群中显著富集单胺合成模块，并进一步通过酶活性筛选实验证实来自 R. gnavus 的苯丙氨酸脱羧酶（PDC）是菌群单胺合成模块中的关键限速酶。动物实验发现，肝硬化小鼠定殖 R. gnavus 可出现脑内苯乙胺（PEA）累积，并表现出记忆障碍、扑翼样震颤等典型的 HE 症状。为明确 PDC 及其代谢产物 PEA 诱导神经损伤的关键作用，研究团队构建了 PDC 插入失活突变株，并利用 PEA 单克隆抗体中和 PEA，结果表明这两种策略均能有效逆转 R. gnavus 引起的神经损伤。这些研究结果证实 R. gnavus 通过 PDC 及产物 PEA 驱动 HE 的病因学作用。

最后，作者通过横断面研究和纵向随访队列验证了上述实验发现。在横断面队列中，作者收集了 40 名 HE 患者、41 名非 HE 肝硬化患者和 22 名健康对照患者样品。分析显示 HE 患者粪便中的 R. gnavus 和 PDC 基因丰度显著高于非 HE 肝硬化患者，并与血清 PEA 水平呈正相关。在纵向队列中，作者随访了 60 名接受经肝内门体分流术（TIPS）的患者，并检测了术前的血清 PEA 水平，以研究其与术后 3 个月内 HE 发生的关系。结果显示，术后 3 个月内发展为 HE 的患者，其术前血清 PEA 水平显著高于未发生 HE 的患者（P = 0.0045）。调整年龄、性别、氨水平、腹水、既往 HE 病史等潜在混杂因素后，术前高 PEA 水平与术后 HE 发生的风险显著相关，高 PEA 水平的患者发生 HE 的风险是低 PEA 水平患者的 7 倍。通过上述宏基因分析，动物实验和临床队列验证，研究团队揭示了肠道共生菌 R. gnavus 通过 PDC 及其代谢产物 PEA 驱动肝性脑病的全新机制，突破了「氨中毒」学说的传统认知，为 HE 的临床诊疗提供了新靶标。

南方医科大学深圳医院周宏伟教授，广州医科大学附属第二医院高杰教授，东南大学附属中大医院祁小龙教授和南方医科大学南方医院陈金军教授是本文的共同通讯作者。南方医科大学珠江医院检验医学部，微生态医学中心何肖龙、胡梦瑶、徐轶、夏方博和中科院青岛能源与过程研究所谭扬教授为本文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广州市重点领域研发计划脑科学与类脑研究重大科技专项等经费支持。