GPCR：从基础科学到临床转化的全景透视

抗体圈 · 公众号 · · 2025-03-07 10:58

正文

- 01 -

导读

GPCR(G Protein-Coupled Receptor) ，即 G 蛋白偶联受体，是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。而如果与其相关的细胞内通路调节发生异常，或者外源病原物以之为受体攻击机体细胞，则会导致一系列疾病的发生。因此， GPCR 被视为重要的药物开发靶点， GPCR 的药物研发具有非常重要的价值。

- 02 -

GPCR简介

G 蛋白偶联受体（ GPCR ）是真核生物中最大的膜蛋白家族，具有七次跨膜 α 螺旋结构。其 N 端和三个胞外环参与配体结合，而 C 端和胞内环（尤其是第三个环）介导下游信号传导。 GPCR 通过两种主要途径传递信号：一是依赖 G 蛋白（如 Gs 、 Gi/o 、 Gq/11 等），激活后产生第二信使（如 cAMP 、 Ca² ⁺ ）；二是非依赖途径（如 β-arrestin 介导的 Src/ 激酶活化）。

针对 GPCR 超家族的成员，有多种不同的分类方法，比较流行的有两种：一是 A-F 分类系统，面向所有生物体内的 GPCR 蛋白；另一种是根据序列相似性和功能相似性，将 GPCR 分为 Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin 等 5 类（缩写为 GRAFS ），绝大部分人源 GPCR 可被归类其中。

Rhodopsin 家族（ Class A ）：最大类别， N 端较短，配体直接结合跨膜区或通过胞外环间接作用，包括胺类（如多巴胺、组胺受体）、多肽类（如内皮素受体）等。该家族可被进一步分为 α 、 β 、 γ 和 δ 亚类。 α 亚类的成员包含多种重要的胺类和小分子化合物的受体，包括组胺受体、多巴胺受体、大麻素受体等。 β 亚类包含多种多肽受体，如内皮素受体、催产素受体等。 γ 亚类中较受关注的一类受体是趋化因子受体家族，其他的成员包括一些趋化素受体、神经肽受体等。 δ 亚类包括一些糖蛋白受体和嗅觉相关的受体等。总体来讲， Rhodopsin 受体家族成员比较复杂，很难基于结构、功能、表达分布等单一特点进行分类。

Secretin 家族（ Class B1 ）：胞外区域较大，成员为多肽激素受体（如分泌素受体）。

Adhesion 家族（ Class B2 ）：结构与 Class B1 类似，但多数成员的天然配体尚未明确。

Glutamate 家族（ Class C ）：具有较大的 N 端二聚体结构，成员包括代谢型谷氨酸受体、 GABA 受体、钙敏感受体及味觉受体（如甜 / 鲜味受体 TAS1R ）。

Frizzled/Taste2 家族（ Class F ）：分为两个亚类， Frizzled/Smoothened ：结合 Wnt 蛋白或通过 Hedgehog 通路传递信号； Taste2 ：苦味受体及一些孤儿受体。

GPCR 激活后通过构象变化（如磷酸化）招募 β-arrestin ，调控受体内吞或信号终止。此外， GPCR 的亚细胞定位（如核膜）可影响其信号特异性。药物开发中，约 370 个 GPCR 为潜在靶点，现有药物以调节 G 蛋白或 β-arrestin 通路为主。

- 03 -

GPCR的信号通路

G 蛋白偶联受体（ GPCR ）是人体最大的跨膜受体家族，通过感知光、激素、神经递质等信号，调控约 80% 的生理过程。其信号传递具有高度动态性和复杂性，核心路径可分为 G 蛋白依赖性通路和 β-arrestin 依赖性通路，同时受多种调控机制影响。

G 蛋白依赖性通路

GPCR 通过与 G 蛋白相互作用来传递信号。 G 蛋白是由三个亚基组成的异源三聚体： Gα 、 Gβ 和 Gγ 。当 GPCR 被配体激活时，会发生构象变化，促使 G 蛋白 α 亚基的 GDP 被 GTP 取代，进而激活与其偶联的 G 蛋白。

Gs 型：激活腺苷酸环化酶（ AC ），升高 cAMP 水平，激活 PKA （如肾上腺素受体调控代谢）。

Gi/o 型：抑制 AC ，降低 cAMP 水平（如阿片受体介导镇痛）。

Gq/11 型：激活磷脂酶 Cβ （ PLCβ ），水解 PIP ₂ 生成 IP ₃ 和 DAG ，分别触发钙离子释放和 PKC 活化（如血管紧张素受体调控血压）。

G12/13 型：激活 RhoGEF ，调控细胞骨架重塑（如趋化因子受体驱动细胞迁移）。图示

AI 生成的内容可能不正确。

β-arrestin 依赖性通路

β-arrestin 是 GPCR 信号通路中的重要调节因子， GPCR 被 G 蛋白偶联受体激酶（ GRK ）磷酸化后，招募 β-arrestin 结合，介导受体内吞和脱敏，终止 G 蛋白信号。此外，还激活非经典通路如 ERK 、 JNK 激酶级联反应（如 CXCR4 受体促进肿瘤转移）以及与 AP2 等衔接蛋白结合，调控膜运输和信号复合物组装。

- 04 -

GPCR与疾病的关系

GPCR 家族在人体内分布广泛，功能复杂，因此与多种疾病的发生和进展过程有所关联，或在其中扮演重要的角色。根据截止到目前的较为清楚的研究， GPCR 涉及到的疾病主要分为 3 大类：癌症、炎症和心血管 / 代谢疾病。

GPCR 与癌症

研究表明， GPCR 家族的多种成员参与了各类癌症的发生和进展。激素受体类的 GPCR 参与了某些激素依赖的癌症。有些蛋白酶激活受体如 PAR1 ，在 MMP-1 的催化下活化并激活下游信号通路，促进癌细胞的侵袭和恶化。有些趋化因子受体，如 CXCR2 、 CXCR4 ，在骨髓瘤、淋巴瘤细胞中高表达，也可能高表达在如胰腺癌等实体瘤细胞上，参与细胞的迁移、血管生成等。

GPCR 与炎症

趋化因子受体家族主要表达在免疫系统各类细胞上，炎症反应就是由免疫细胞上的趋化因子受体受趋化因子激活后介导免疫细胞发挥宿主免疫功能而产生的一类病理现象。如 CXCR1 、 CXCR2 主要表达于中性粒细胞上，当机体某处发生感染或出现损伤时，中性粒细胞会在相应趋化因子（ CXCL1 、 CXCL2 、 CXCL8 ）的趋化下向病灶迁移，到达病灶后释放炎症因子，从而产生局部的炎症反应。

GPCR 与心血管 / 代谢疾病

与心血管疾病相关的 GPCR 成员主要分布于 ClassA 家族的 α 亚类，如血管紧张素系统（ RAAS ）中的 AT1R 、 AT2R 以及 Mas-R 。 AT1R 受体激活引起血管收缩，细胞增殖迁移、炎症纤维化、心肌再塑和肥厚、钠水潴留和 ROS 生成等等；而 Mas 受体激活主导血管舒张、抑制细胞增殖迁移、抗炎症纤维化、抗凝、促 EDRF 、 NO 生成、抑制心肌肥厚和生长等等，两者具有相互拮抗的作用，共同维持人体的自稳态。

与代谢疾病相关的 GPCR 成员主要是分布于 ClassA 家族中的脂肪酸受体，比如 GPR120 、 GPR41 和 GPR43 等，以及 ClassB 家族中的 Secretin 受体家族，包括 GLP-1R 和

GPCR：从基础科学到临床转化的全景透视

正文

GPCR简介

GPCR的信号通路

GPCR与疾病的关系

请到「今天看啥」查看全文