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FDA决策：四大ATTR药物命运如何？批准还是拒绝？| 第一现场

研发客 · 公众号 · · 2024-12-24 05:00

正文

• FDA在审评罕见病药物时，由于患者需求迫切且临床上可用的药物少，通常更注重临床获益，获批标准在某些情况下更有弹性；

• 临床终点的选择应基于科学严谨的依据，硬性终点（如死亡率、心血管住院率）具有明确的临床意义和统计学显著性，是FDA高度认可的；

• FDA对药物的生产过程和质控有严格要求，特别是对于如siRNA这种生产技术要求高、杂质成分复杂、产品稳定性差的药物。

近年来，美国FDA批准的数个罕见病新药引起了行业和媒体关注。美国FDA前资深临床审评员、海森生物医药首席医学官肖申博士分析，这主要是因为与常见病药物相比，罕见病药物的试验设计更灵活特殊。由于临床上可用的药物少，患者需求迫切，因此FDA在审评这类药物时，通常更注重临床获益，在某些情况下获批标准更有弹性。除此之外，在药品开发和评审过程中也有政策的鼓励和优惠。

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过去一年中，前FDA定量药理部部长、上海瑞宁康生物创始人及CEO王亚宁博士对心脏疾病遗传性淀粉样变心肌病（ATTR）保持了高度关注。ATTR-CM是一种罕见且严重的心肌病变，其发病率全球约为十万分之四。最近多款针对ATTR-CM的新药相继涌现。其中，TTR（转甲状腺素蛋白）稳定剂tafamidis、acoramidis和TTR沉默剂patisiran及vutrisiran的FDA审评过程尤为引人注目。

TTR稳定剂与沉默剂的机制解析

在研发客临床年会暨ChinaTrail16大会上，王亚宁总结了两种不同机制、4个药物的临床试验和FDA审评过程。此次讨论还邀请了前FDA生物统计审评部门负责人、诺思格首席科学官陈刚博士，肖申和前FDA驻华办公室助理主任、前CDE首席科学家、君实生物工业事务高级副总裁兼首席质量官王刚博士参与（下图）。

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王亚宁首先介绍了TTR稳定剂与TTR沉默剂的区别。“这有助于我们直观地理解这两类药物如何发挥作用。”他说，TTR是一个由4个单体组成的四聚体，负责转运甲状腺素等生理功能。当TTR四聚体不稳定时，会解离成单体并形成有害的淀粉样原纤维，导致淀粉样变性疾病。科学家基于特定基因突变（如T119突变）能增强TTR四聚体稳定性的发现，设计出TTR稳定剂。这类药物通过嵌入TTR结合甲状腺素的位置，增强四聚体间的相互作用，从而延长TTR在体内的存在时间，减少下游有害淀粉样沉积的产生，以达到改善临床终点的作用。

与此不同，TTR沉默剂则采用siRNA技术，从源头的基因水平上阻断TTR蛋白合成，有效减少单体产生，同时阻断正常TTR蛋白的合成。

“尽管TTR稳定剂和TTR沉默剂的作用机制相反，但最终目标都是降低有害淀粉样沉积。这两种药物各有优缺点，企业开发的方向要根据实际情况决定。”他说。

tafamidis：仅凭一项试验获批

tafamidis是辉瑞研发的一款TTR稳定剂，于2019年获批上市。作为唯一获批用于治疗ATTR-CM的药物。在一项临床试验中，tafamidis的主要终点是复合终点，涵盖了全因死亡率和心血管相关住院率。研究结果显示，与安慰剂组相比，接受tafamidis 80毫克治疗的患者在复合疗效终点上的获益达到临床和统计意义（p=0.0006），其中全因死亡率降低（HR=0.7，p=0.026），心血管相关住院率也有所下降（p<0.0001）。接受tafamidis治疗的患者心血管相关住院率为52.3%，安慰剂组为60.5%。

王亚宁认为，FDA之所以仅凭一项试验就批准了tafamidis，是因为它关注到死亡率，还降低了心血管住院率，且p值远低于FDA要求的0.01（如果只靠一项关键性临床试验支持批准）。此外，所有次要终点均达到预期，且在亚组分析中表现出高度一致性。因此，他认为，FDA基于这一数据，批准药物是恰当的，并向业界传递了明确信号：设计良好而且疗效显著的一个III期试验数据足以支持上市。

“这为后续药物研发树立了标杆，即通过试验证明药物在关键指标（硬终点，更有临床意义的终点）上的疗效，获批几率会大一些。”王亚宁总结道。

acoramidis：稳定剂领域新星

acoramidis是由BridgeBio Pharma研发的一款TTR小分子稳定剂。11月23日，FDA批准了Acoramidis获批用于治疗ATTR-CM，该药也是首个在药物标签上标注可几乎完全稳定TTR蛋白的获批产品。使用a coramidis以后， 30个月时复合ACM和复发性CVH事件减少42%，CVH事件累积频率降低50%。该药的临床试验采用了新的临床终点，并在研究过程中进行多次调整。与辉瑞的药物不同，acoramidis的试验终点更多样，不仅关注死亡率和住院率，还涵盖了6分钟步行距离（Six minutes walk）和NT-proBNP（末端脑钠肽前体）水平等多个指标。

主要分析采用了分层Finkelstein-Schoenfeld（FS）方法，从最初两步FS分析（即任何原因导致的死亡和心血管相关住院）更改为三步分析（任何原因导致的死亡、心血管相关住院和6分钟步行距离），随后又变为四步分析（任何原因导致的死亡、心血管相关住院、6分钟步行距离和NT-proBNP水平）。

结果显示，acoramidis在降低全因死亡率、心血管住院率等方面优于安慰剂组（FS检验统计量：5.015；P<0.0001），并得出获胜比为1.8（95%置信区间：1.4至2.2）。此外，该药物还改善了患者NT-proBNP水平和6分钟步行距离等次要终点指标。

王亚宁认为，评估药物疗效要综合考虑多方面，尽管acoramidis在单独生存分析指标上未达到p<0.05，但是点估计值依然显示acoramidis将全因死亡风险降低23%，而且该药疗效总体表现以及在其他临床终点（心血管住院率降低50%）上都明显获益且达到非常强的统计学意义，FDA仍批准其上市申请。“FDA综合考虑药物的疗效、安全性及临床意义等多个方面，以确保决策的科学性和合理性。”

patisiran：沉默剂领域的挫折与教训

Alnylam公司开发的patisiran在ATTR-PN（神经类适应症）已获FDA批准，其通过显著抑制TTR蛋白合成，使TTR水平降低近80%，预期有效减少了淀粉样沉积，从而改善患者症状。然而，当patisiran尝试申请ATTR-CM时，却遭遇了FDA的拒绝。王亚宁指出，这主要是因为其3期临床试验仅持续12个月，且主要评估指标未能直接展示对死亡率或心血管住院率的显著影响。

王亚宁说，尽管APOLLO-B试验显示patisiran在六分钟步行和生活质量问卷分数上有所改善，但FDA强调，对于心脏适应症，必须展示药物能降低死亡率或心血管住院率，或显著改善与这些终点相关的生活质量。

下图显示为期12个月的试验，其中在前6个月，两条疗效曲线几乎重叠。在6分钟走路测试中，试验组相较于安慰剂组的改进在12个月时仅为14.7米，而基线时患者已能行走364米，“这样的改进幅度在临床实践中并不明显。”王亚宁说。

此外，FDA参考了辉瑞30个月的试验数据，发现在12个月时，辉瑞的药物在六分钟步行和生活质量问卷分数上明显优于patisiran。基于这些对比，FDA认为，尽管patisiran有统计学意义，但市场已有更优药物，虽然专家评审团以多数票支持该产品，但FDA最终未采纳专家意见。

“patisiran在ATTR-PN取得了成功，于2018年获得了FDA的批准。然而，当patisiran尝试申请ATTR-CM适应症时，却遭遇了挫败。尽管其在3期试验中达到了显著的统计学意义，但FDA认为其临床获益并不充分，尤其是相对于已经上市的tafamidis，因此拒绝了其上市申请。这反映了FDA对药物临床获益的严格要求。虽然美国法律不要求后上市的药物一定要优于已经上市的药物，但如果FDA认为后来的药物疗效明显比已经上市的药物差，FDA有权拒绝这样的药物上市。”王亚宁总结道。

vutrisiran：沉默剂的新希望

vutrisiran是Alnylam公司开发的另一款针对ATTR-CM的siRNA疗法。该药展现了创新性的研究设计，对于其他罕见病药物研发具有借鉴意义。临床试验设计采用了跨试验的patisiran的安慰剂数据作为参照，以评估vutrisiran的疗效。此外，vutrisiran的给药频率较低（每3个月一次），且对目标蛋白的降低程度与patisiran相当。这使得vutrisiran具有独特的优势。

Alnylam在为ATTR-CM适应症向FDA申请时，做出了两次调整。首次是在中期分析，公司考虑到中期分析会消耗统计显著性水平，因此决定取消这一分析，将统计显著性保留至试验结束时使用。第二次调整发生在试验结束时，公司决定将试验从30个月延长至33个月，以收集更全面的数据。王亚宁认为，这一决策虽然对股价造成了影响，但长期来看，有助于提升药物审批的成功率。这一调整得到了FDA的接受。

在试验结果公布后，复合疗效终点和全因死亡率都达到了有统计学显著意义的优效。Alnylam已经提交了申请，FDA已经于11月25日接受申请开始审评，预计将于2025年3月23日做出审评结论。

FDA的临床逻辑与试验设计要点

肖申在FDA期间负责心肾代谢疾病创新药物的评审，上述这4个药都属于他以前负责审评的部们，因此一直受到他的关注。

“我们不仅要了解这4个药是否获批，更重要是探讨FDA审评背后，如何确定这些药物相关的安全、有效性的依据。”肖申说，“我们要明确，什么条件下应批准一个药物，什么条件下应拒绝批准，如何全面评估药物的风险与获益。这才是讨论这几个案例的目的。”

在设计临床试验方案时，肖申认为，有几个核心要素要考量：首先是临床终点选定，其次是受试者群体的界定（即纳入与排除标准），第三是药物剂量及治疗周期的确定，第四是安全性评估。此外，规范的临床运营对确保数据质量同样重要。

具体而言，临床终点的选择要基于科学严谨的依据，如首个药物tafamidis获批案例中，FDA依据心血管原因导致的死亡率这一硬性终点指标，该指标具有明确的临床意义和统计学显著性。在选择替代终点时，应确保能够反映患者生活质量的显著改善，如第二个药物acoramidis中提到的6分钟步行测试，需明确展示对患者功能的影响。

关于药物拒批的原因，除了终点指标选择不够“硬”或缺乏充分依据外，随访时间的充足性也是关键。例如，相较于12个月的随访，36个月的长期随访能提供更丰富、可靠的数据支持，特别是对慢性疾病患者，长期跟踪能揭示更深远的治疗效果。

此外，受试者纳入标准对于试验成功率同样重要。这要求研究者理解疾病特征、药物作用机制及潜在疗效差异，制定出既科学的纳入标准。

罕见病药物试验统计学指导思路

陈刚认为，在罕见病药物试验设计中，统计方法扮演重要角色。针对罕见心血管疾病的试验设计，可从几个维度分析：第一是临床终点，可分为三类。首先是硬性终点（Hard Endpoints），这直接关联到患者的重大健康事件，如死亡或因心血管疾病（如心衰）导致住院。这类终点因其反映患者的健康获益，故而受到监管机构的高度认可。

第二是生活质量终点（Quality of Life Endpoints），聚焦于患者的生命质量，例如通过评估心衰患者的日常活动能力，六分钟步行等，来衡量治疗对患者生活状态的改善。这类终点同样被监管机构接受，但这类终点疗效结果需具备明确的临床意义。

第三是生物标志物及生化指标终点（Biomarker-Driven Endpoints）：这类终点涉及生物标志物或生化指标的变化，通常用于2期或3期试验中，作为药物疗效的间接证据。然而，这类终点的使用需谨慎，通常要与其他终点相结合。

陈刚进一步从统计学角度深入剖析了这三类临床终点的特性，特别是对于第一类终点——时间至事件（Time-to-Event）终点进行了阐述。

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