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Cell：异体CD19靶向CAR-T治疗重度肌炎和系统性硬化症患者

Hanson临床科研 · 公众号 · · 2024-07-29 06:30

正文

medical advances from the lab to the clinic

Bringing medical advances from the lab to the clinic

关键词： 异体CAR-T细胞疗法；CD19靶向；坏死性肌病；系统性硬化病； Cell

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自身免疫疾病 是一类由机体免疫系统错误攻击自身组织和器官引起的疾病， 全球约有8%的人口受到影响 。这些疾病包括但不限于 免疫介导的坏 死性肌病(IMNM) 和 系统性硬化病(SSc) 。

尽管生物制剂和小分子靶向药物等治疗手段不断进步，但许多自身免疫疾病患者 最终仍会复发 ，有时甚至发展出可能 危及生命的并发症 。现有的多数药物除了 缺乏治愈潜力 外，还 存在显著的短期和长期毒性 。

CAR-T细胞疗法 作为靶向B细胞恶性肿瘤治疗的一大突破，已经在某些类型的癌症治疗中显示出卓越的疗效。由于自身抗体相关的自身免疫疾病同样根植于B细胞的发育和功能异常，因此，研究者开始探索将CAR-T细胞疗法应用于自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮）的治疗。

然而，自体CAR-T细胞治疗不仅成本高昂，而且制作过程复杂，存在生产失败的风险。因此，开发健康供体来源的、现成的 异体CAR-T 产品，可以显著提高CAR-T细胞治疗的可及性，降低成本和物流障碍，有望成为治疗难治性自身免疫疾病的一种新策略。

近日， 上海邦耀生物科技有限公司 （以下简称“邦耀生物”）联合华东师范大学、上海长征医院的研究人员，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为 Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis 的研究论文【1】。

该研究 通过CRISPR-Cas9基因编辑技术开发的异体通用型CAR-T疗法（TyU19）成功应用于治疗1例难治性免疫介导的坏死性肌病和2例弥漫性皮肤系统性硬化症患者。
经过6个月的跟踪随访，所有患者均实现了深度缓解，临床反应指数评分显著提升，同时观察到炎症反应和器官纤维化的逆转，且治疗过程中未出现细胞因子释放综合征或其他严重不良事件。
证实了该疗法在安全性和有效性方面的优势，为严重难治性自身免疫疾病提供了一种新的治疗选择 。

（如需原文，请加微信healsana获取，备注 20240715Cell ）

主要研究结果

🔷 异体通用型CAR-T疗法（TyU19）的开发：

研究者利用CRISPR-Cas9技术对健康供体来源的CD19靶向CAR-T细胞（TyU19）进行了基因工程改造，有效敲除了与免疫排斥相关的基因，如人类白细胞抗原（HLA）-A、HLA-B、CIITA、T细胞受体α常链（TRAC）和PD-1。

🔷 细胞输注与体内扩增：

3名患者分别接受了TyU19 CAR-T细胞的输注，输注的细胞在患者体内持续存在超过3个月，并在短时间内实现了B细胞的完全耗竭。

🔷 疗效：

临床反应与疾病评分：在6个月的随访期间，所有患者均显示出深度缓解，具体表现为临床反应指数评分的显著改善，反映了疾病的有效控制。
炎症和纤维化逆转：治疗不仅减少了炎症，还观察到器官纤维化的逆转，特别是在弥漫性皮肤系统性硬化症患者中，皮肤和内脏器官的纤维化程度有所减轻。
长期效果：治疗后，患者的症状缓解持续了6个月，并且即使在正常淋巴细胞（包括B细胞）恢复后，疗效仍然持续。
免疫调节作用： TyU19 CAR-T细胞显示出了免疫调节作用，通过减少自身反应性B细胞，可能对组织纤维化逆转具有潜在的机制影响。

🔷 安全性：

在治疗过程中，三名患者均未出现细胞因子释放综合征（CRS）或其他严重的不良事件，显示出治疗的高度安全性。在随访期间，没有患者出现与治疗相关的严重不良事件，包括移植物抗宿主病（GVHD）。

这些结果表明， TyU19 CAR-T细胞疗法在治疗难治性自身免疫疾病方面具有潜在的有效性和安全性 ，为未来的临床应用提供了有力的证据。

图1. TyU19的设计以及外周B细胞的相应变化

图2. TyU19治疗难治性IMNM的疗效

图3 . TyU19干预对难治性dcSSc患者的效果及其对皮肤状况的影响

图4 . TyU19干预对难治性dcSSc患者肺和心脏受累的影响

图5 . TyU19 CAR-T治疗3名患者的安全性分析

编者按：

临床意义和科研启发：

本研究开发的 TyU19 CAR-T 疗法为难治性自身免疫疾病患者带来了新希望。其高度的安全性和显著的疗效，特别是对炎症和纤维化的逆转，为改善患者生活质量和预后提供了可能。

科研上，它启示了基因编辑技术在CAR-T细胞制备中的重要性，证实了异体CAR-T疗法的潜力，并促进了对自身免疫疾病发病机制的深入理解。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.027

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作者： Amber Wang； 助理： ChatGPT

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