未来已来，ADC将如何优化升级？

ADC药物由靶向特异性抗原的抗体、有效载荷以及连接子三部分组成。其研发应本着以临床价值为导向的原则，以解决临床需求为目标。未来，ADC药物的优化升级将更加注重精准设计，从靶抗原的选择到抗体的筛选，再到连接子和有效载荷的匹配，都需要进行精心设计，以确保ADC药物能够精准地到达治疗目标，实现有效载荷的精准释放。

在靶抗原的选择上，应基于充分的基础研究信息和明晰的临床病理机制，精心寻找和选择 具有特异性、非分泌性和可有效内化的靶抗原 。同时，随着对肿瘤微环境认识的深入，靶抗原的选择范围也在逐渐扩大，如基质和脉管系统中的靶抗原等，可能具有重要的开发价值。

抗体的筛选同样至关重要。 理想的抗体应与靶抗原的结合具有高度特异性和高亲和力，还可促进有效的内化，在体内表现出低免疫原性且保持一定时长的药物半衰期。 此外，还需要关注抗体本身是否具有一定的抗肿瘤活性，以及抗体分子量大小对肿瘤穿透效率的影响。

连接子作为将抗体与细胞毒性药物连接起来的桥梁，对ADC药物的稳定性、有效载荷释放曲线有着显著影响。 可裂解连接子需关注是否足以识别循环系统和肿瘤细胞之间的环境差异，从而准确释放细胞毒药物；而不可裂解连接子的优势是可以降低脱靶毒性，但难以发挥旁观者效应。 未来，ADC药物的优化升级将更加注重连接子的创新与优化，以提高药物的稳定性和疗效。理想的连接子应能够在生理环境中保持稳定不易断链，而到达肿瘤细胞中后可以有效释放有效载荷。

偶联方式可影响药物抗体比（DAR）以及DAR的分布特征，通常主要考虑 偶联方式的稳定性和DAR值的均一性 。

有效载荷是决定ADC药物杀伤力大小的关键因素，目前最常使用的是小分子细胞毒药物。未来，随着对有效载荷作用机制的不断深入，将有更多新型、高效、低毒的有效载荷被开发出来，用于ADC药物的构建； 通常宜选择毒性效价高、生理条件下稳定和潜在药物相互作用小的小分子药物 。与此同时，也需要关注有效载荷的代谢、排泄和细胞内作用途径，以确保药物的安全性和有效性。

在临床研发阶段，ADC药物需要关注同一靶抗原不同药物间疗效的差异、最佳给药方案的探索、安全性风险管理以及联合治疗等要点。这些关注要点既是ADC药物研发的挑战，也是其优化升级的关键方向。

针对同一靶抗原的不同ADC药物， 其疗效可能因结构差异、作用机制不同，以及在靶抗原的异质性、肿瘤组学改变的复杂性等方面的差异而有所不同 。因此，在早期研究中开发全面、科学和可靠的靶抗原检测方法，充分探索在不同瘤种中的有效性数据，对于确定目标适应症至关重要。建议在临床试验中采用多重扩展队列设计，同时入组多个不同瘤种的队列。