今天，馆长像往常一样在图书馆里忙忙碌碌，执着寻找着那些能够激发灵感的有趣文献，身体充满着正能量~ 偶然间，一篇结合了糖尿病与致病蛋白的深度探索文章映入眼帘，让人眼前一亮。真是功夫不负有心人，这不就是馆长一直在寻找的具有突破性成果的创新性研究吗！现在，就让馆长带领大家一起沉浸式学习一下吧！
1.文章进行了蛋白质组范围的
孟德尔随机化
和
共定位分析
，以揭示
血浆蛋白
与
2型糖尿病
和
糖尿病并发症风险
之间的关联。
2.血浆蛋白质组的遗传数据来自54306名英国生物样本库参与者和 35559名冰岛人；2型糖尿病的汇总数据来自DIAGRAM联盟和FinnGen研究；10种糖尿病并发症的数据来自FinnGen和相关研究。
3.本研究表明，在1886种蛋白质中，47种血浆蛋白的基因预测水平与2 型糖尿病有关，其中的11种具有很强的共定位支持。此外，17种蛋白质与至少一种糖尿病并发症有关，其中也有少数具有共定位支持。
4. 研究揭示了2型糖尿病和糖尿病并发症的致病蛋白，从而进一步增强了对分子病因的理解和治疗方法的发展潜力。
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题目：血浆蛋白与2型糖尿病及糖尿病并发症的联系：蛋白质组范围的孟德尔随机化和共定位分析
杂志：Cell Reports Medicine
影响因子：IF=11.7
发表时间：2023年9月
公众号回复“原文”二字可以领取本文献，文献编号240708
研究背景
2型糖尿病正成为全球流行病，在低收入和中等收入国家，每十位成年人中就有一位受到影响。糖尿病并发症如失明、肾功能障碍等严重影响患者生活质量，也给医疗系统和社会带来巨大负担。大规模全基因组关联研究（GWAS）和高通量血清蛋白检测揭示了与2型糖尿病相关的多个位点和蛋白质，但这些研究可能受反向因果关系和混杂因素影响。本研究通过孟德尔随机化（MR）和共定位分析，探讨了近2000种血浆蛋白与2型糖尿病及其并发症的关系，旨在揭示潜在治疗靶点和病理机制。
研究思路
图
1 是研究设计的概述，所有分析均基于表 1 中列出的汇总数据。本研究用FinnGen中的SNP替代物替换了132个缺失的SNP。在删除了2型糖尿病数据中不含有遗传工具或SNP替代物的血浆蛋白后，对DIAGRAM联盟中的1797种蛋白质、FinnGen R8研究中的1835种蛋白质和组合分析中的1885种蛋白质进行MR分析，使用的遗传工具的最小F统计量超过300。
研究结果
1. 血浆蛋白与2型糖尿病之间的关联
图2显示了2型糖尿病分析的结果摘要。经过Bonferroni多重检验校正后，47种蛋白质的基因预测水平与2型糖尿病风险显著相关（p <2.65*10-5）（图 2A）。蛋白质基因预测水平每增加一个SD，2型糖尿病的赔率比的范围则会在0.38（70kDa HSPA1B）至2.08（GCKR）之间发生变化（图 2B）。在47个由MR鉴定出的与2型糖尿病相关的蛋白质中，9个蛋白质具有较高的共定位分析支持度（PH4≥0.8），3个蛋白质具有中等共定位分析支持度（0.8≥PH4≥0.5）（图 2C）。单一效应总和 (SuSiE) 还确定了对ARG1和THG1L关联的强烈共定位支持（图 2C）。
图2. 血浆蛋白与2型糖尿病风险关系的MR和共定位分析结果汇总
2. 糖尿病相关蛋白与糖尿病并发症之间的关系
图3显示了47种糖尿病相关血浆蛋白与主要糖尿病并发症相关性的分析结果。经过多重检验调整后，MR分析中17种蛋白质的基因预测水平与至少一种糖尿病并发症相关（图3A和3B）。蛋白质与糖尿病关联的方向总体上与蛋白质与糖尿病并发症之间的关联方向一致，但PGM1的基因预测水平与2型糖尿病呈负相关，与糖尿病酮症酸中毒则呈正相关（图 3A）。糖尿病相关蛋白更可能与急性和慢性微血管并发症有关，而非大血管并发症（图 3A）。这些蛋白质中的四种包括人类白细胞抗原II类组织相容性抗原、DRα链(HLA-DRA)、晚期糖基化终产物特异性受体(AGER)、HSPA1A和HSPA1B，它们与大多数糖尿病并发症具有方向一致性相关性（图 3B）。上述MR关联得到了传统分析和SuSiE共定位分析的支持，PH4 >0.5（图 3C）。
图3. 糖尿病相关蛋白与糖尿病并发症风险相关联的MR和共定位分析结果汇总
文章小结
这项蛋白质组范围的MR和共定位分析确定了许多与2型糖尿病高度相关的血浆蛋白。在这些蛋白质中，几乎三分之一与糖尿病并发症有关，而四种糖尿病相关蛋白对糖尿病并发症的影响则能够表明炎症和氧化应激在糖尿病进展中发挥的作用。研究结果还表明，AGER抑制剂或拮抗剂可能是糖尿病并发症的有希望的治疗靶点。本研究采用的方法虽简单，但对数据的深度挖掘和广泛的分析非常抓人眼球，加上多种分析方法的巧妙应用，让其大放异彩，JCR达到Q2水平。馆长我深知，随着MR分析方法这个科研宝藏的日益普及，未来发表高分文章的难度将会逐渐增加。因此，我在这里提醒还在观望的科研者们，请把握住现在这个高热度时期，尽早开始您的研究。
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