双特异性抗体直接清除大肿瘤Nature Medicine【加速新型双特异性抗体的临床开发】

生物极客导读：

双特异性抗体因为特异性有着非常大的潜力，然而同时受到制备的挑战和半衰期短的影响。来自德国的Biontech公司的科学家们，近期在 Nature Medicine 上发文“ Elimination of large tumors in mice by mRNA-encoded bispecific antibodies ”，使用体外修饰编码抗体的mRNA，避开这些限制，实现了抗体的持续内源性合成，与相应的纯化双特异性抗体一样有效，其消除了晚期肿瘤。 因为药物mRNA的制造速度快，这种方法可以加速新型双特异性抗体的临床开发。

文章详细解读：

双特异性T细胞诱导抗体 向肿瘤细胞募集 细胞毒性T细胞 并诱导靶依赖性多克隆T细胞活化和肿瘤细胞裂解。

正在探索各种 双特异性抗体（bsAb）的形式 ，包括串联双（scFv）2蛋白，这是具有不同特异性的单链可变片段（scFv）的融合物。一个 成功的例子 是blinatumomab，CD19×CD3双（scFv），募集T细胞到淋巴瘤细胞，并被批准治疗急性淋巴细胞白血病。

大多数bsAb格式受到制造挑战的困扰，包括长期储存期间的稳定性差，随时间推移的趋势以及各种杂质的存在。因此， 新的bsAb药物的临床级材料的制造过程开发，生产，测试和释放通常需要多年 。此外，由于双（scFv）2蛋白的血清半衰期在患者中小于2小时，需要输液连续输送。

科学家们假设通过使用 工程化的mRNA 在患者体内产生bsAb可以避免这些限制。为了防止免疫激活，将修饰的核苷掺入到体外转录（IVT）mRNA中。通过去除双链RNA来保证修饰的mRNA的有效翻译。此外，5'和3'UTR和聚（A）尾部被优化以提高细胞内稳定性和翻译效率。

科学家们产生了编码针对T细胞受体相关分子CD3和三种肿瘤相关抗原（TAAs）之一的His标记的bsAbs（RiboMAB）的含1-甲基假嘌呤的mRNA：紧密连接蛋白闭合蛋白6（CLDN6）和克劳丁（CLDN18.2）和上皮细胞粘附分子（EpCAM）。