近日，复旦大学代谢与整合生理学研究院
刘军力
研究员与上海交通大学医学院附属第六人民医院
陈素贞
副研究员
联合团队在
Nature Communications
发表题为
Myristoylated Eepd1 Enhances Lipolysis and Thermogenesis through PKA Activation to Combat Obesity
的研究论文
【1】
。该研究发现，
DNA修复酶Eepd1在脂肪组织中特异性高表达，并通过肉豆蔻酰化修饰促进PKA（蛋白激酶A）信号通路的激活，增强脂解和脂肪产热，最终抵抗肥胖的发生。
进一步研究发现，小分子药物
瑞替加滨
可以靶向该通路，有效改善肥胖症状。
我国中年期代谢性肥胖
（俗称"中年发福"）
的流行态势及其潜在健康风险亟待重视
【2】
。近年来，肥胖与DNA损伤之间的相关性受到了学术界的特别关注。肥胖，特别是中年肥胖，最近被认为与肥胖诱导的活性氧积累和炎症导致的脂肪组织中的DNA损伤有关
【3】
。
有趣的是，新出现的研究表明，生活活动中两个看似不相关的方面之间存在着潜在的联系：DNA损伤反应和系统能量代谢
【4】
。然而，DNA修复酶是否直接参与调节脂肪能量代谢？是否可以通过靶向调节Eepd1的表达来缓解肥胖？这些关键问题还尚未得到充分研究。
针对这一关键问题，刘军力团队通过分析公开
数据库数据
，筛选出在脂肪组织中特异性表达并受肥胖调控的DNA修复相关基因。其中，DNA同源重组关键酶
Eepd1
（Endonuclease/Exonuclease/Phosphatase Domain-Containing 1）
在多个肥胖和糖尿病模型小鼠脂肪组织中的表达水平显著下降。此外，在肥胖症患者的脂肪组织中，Eepd1的水平也显著低于健康人群。该团队构建了
脂肪细胞特异性Eepd1敲除小鼠
，并发现这种小鼠脂肪产热能量显著受到抑制，且更易发生肥胖。机制研究证明，Eepd1主要通过
激活PKA信号通路
，上调脂肪组织中的
Ucp1
及其它脂肪产热和脂解相关基因的表达。 Eepd1的N端第2位甘氨酸
（G2）
是其肉豆蔻酰化的主要位点，当该位点发生突变
（G2A突变）
后，Eepd1的膜定位能力显著下降，PKA的激活能力也明显减弱。冷刺激可以促进脂肪组织中
N-豆蔻酰基转移酶
（Nmt1/Nmt2）
表达水平上调，进而促进了Eepd1的
肉豆蔻酰化。而肥胖小鼠的脂肪组织中
Nmt1/Nmt2
的表达水平显著下降，导致Eepd1肉豆蔻酰化减少，进而降低其促进脂肪产热的能力。刘军力团队还发现，抗癫痫的药物瑞替加滨能够有效上调Eepd1
蛋白水平
，从而
精准激活脂肪组织的PKA活性，增强脂解和脂肪产热
，有效缓解肥胖等相关代谢性疾病。
刘军力团队
前期研究还发现，在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
（OSAS，俗称打呼噜）
中，慢性间歇性低氧通过诱导选择性自噬过程，促使DNA修复酶Eepd1发生自噬性降解，从而加重肝细胞基因组稳定性损伤，进而加重非酒精性脂肪性肝炎
（NASH）
的病理机制中。相关研究成果已发表于Advanced Science期刊
（2024年）
【5】
。
刘军力团队关于Eepd1在脂肪组织和肝脏代谢中的系列研究成果，不仅创新性地揭示了脂肪细胞通过Eepd1介导的组织特异性和亚细胞空间精准调控PKA信号通路的机制，还发现了Eepd1在多种器官中的保护性功能。这些研究成果深化了对PKA精确激活相关的代谢调控网络的认识，为开发高效、低副作用的代谢性疾病疗法提供了全新理论，具有重要的科学意义和临床应用潜力。
刘军力
研究员为本研究成果
（Nature Communications, 2025年）
的唯一通讯作者，本团队的
陈素贞副研究员、博士生王燕萍和硕士生周倩
为论文共同第一作者
。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56026-2
制版人： 十一
[1] CHEN S, WANG Y, ZHOU Q, et al. Myristoylated Eepd1 Enhances Lipolysis and Thermogenesis through PKA Activation to Combat Obesity [J].
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学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
