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【有机】四川大学冯小明和刘小华团队Angew：硫族键辅助Rh(II)/胍协同催化α-重氮酯的对映选择性Se-S键插入反应

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-11-17 08:09

正文

有机硒/硫化合物因其丰富的化学反应性和生物活性受到广泛关注。例如，有机硒化合物依布硒啉 (Ebselen) 具有抗炎、心血管保护等作用（图1a）。因此，发展高效的方法合成具生物活性的手性硫属化合物具有重要意义。此外，催化剂与底物之间的非共价键相互作用在不对称催化中发挥着至关重要的作用，但硫族键 (chalcogen-bonding, ChB) 催化目前还处于萌芽当中。1985年，Back等人报道了PhSeSCN与重氮化合物通过自发地形成叶立德中间体得到含Se/S或Se/N双杂原子衍生物（图1b）。PhSeSCN的单晶结构显示其二聚体存在ChB作用，由N供体的孤对电子(n)与Se的σ*反键轨道间的n→σ*耦合产生。针对上述挑战和发现， 四川大学冯小明/刘小华 团队利用Rh(II)和手性胍的协同催化，通过卡宾反应过程与自发消旋过程竞争，实现了芳硒硫氰酸酯与 α -重氮酯的不对称Se-S键卡宾插入反应（图1c）。手性胍催化剂与底物PhSeSCN之间的硫族键和氢键作用实现了对反应化学选择性和对映选择性的双重控制，所得的 α -苯硒基- α -硫氰酸酯类化合物是靶向NLRP3炎性小体的抑制剂，能显著地抑制炎症因子IL-1β的释放，发挥抗炎作用。

图1

在经过细致的条件筛选后，作者通过两步一锅法对苄基取代 α -重氮酯底物普适性进行了考察（图2）。在最优条件下，取代基的电子效应和位阻效应对反应影响较小，相应产物都能以良好的收率和对映选择性得到。然而由于吡啶基团与PhSeSCN存在可能的硫族键作用，导致吡啶取代底物不适用于该体系。

图2

随后，作者为了避免不稳定苯基氯化硒的分离，采用三步一锅法对芳基氯化硒底物进行了扩展，芳环上大位阻取代基会导致产物对映选择性的下降（图3）。

图3

接着，作者进行了详细的光谱实验，证明了手性胍与底物PhSeSCN之间存在硫族键和氢键相互作用，并指出胍基可能导致动力学共价键的Se-S键重组（图4）。

图4

根据之前的研究以及上述实验，作者提出了可能的催化机理。PhSeSCN在胍作用下发生异裂，通过胍基亚胺N与PhS e ⁺ 间的硫族键、酰胺与NC S ^- 离子氮端之间的氢键形成物种 Int-1 。随后，高活性金属卡宾物种被NC S ^- 的末端S选择性地进攻，Rh(II)离去得到 Int-2 。经历烯醇化后， Int-2 从 Re 面进攻另一分子通过分子间ChB绑定PhSeSCN的硒苯基，得到产物( R )- D6 并释放 Int-1 。DFT计算表明由于底物与催化剂之间的位阻效应， TS- R 比 TS- S 能量低1.9 kcal/mol，更有利于得到 R 构型的产物。

图5

最后，细胞毒性测试表明系列产物化合物在高浓度下对J774A.1细胞也基本无毒性作用(I C ₅₀ > 100 μM)。同时，通过LPS与ATP共同诱导巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活，将所得产物与VX765抑制剂进行对比，发现该类化合物在1.0 μM条件下能显著抑制炎症因子IL-1 β 的释放，发挥抗炎作用，在制备预防和/或治疗神经退行性疾病、机体代谢紊乱疾病及其并发症、炎症等疾病的药物中具有广阔的应用前景（图6）。

图6

该研究成果近期发表于 Angewandte Chemie International Edition ，四川大学为第一单位，四川大学博士研究生何鑫为本文第一作者， 刘小华 教授为通讯作者，DFT计算和生物活性测试分别得到四川大学 苏志珊 教授、成都生物所王飞研究员团队帮助。感谢国家自然科学基金委、四川大学等的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Carbene Insertion into Se-S Bonds by Synergistic Rh(II)/Guanidine Catalysis Involving Chalcogen-Bond Assistance

Xin He, Yihua Fu, Ruiying Xi, Cefei Zhang, Kexin Lan, Zhishan Su, Fei Wang, Xiaoming Feng, Xiaohua Liu

Angew. Chem. Int. Ed ., 2024 , DOI: 10.1002/anie.202417636

【有机】四川大学冯小明和刘小华团队Angew：硫族键辅助Rh(II)/胍协同催化α-重氮酯的对映选择性Se-S键插入反应

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