作者 天津医科大学总医院心内科杨清团队 刘文楠 胡汉
点评 天津医科大学总医院心内科高玉霞主任
当地时间2018年11月10日-12日，2018美国心脏协会科学年会（AHA 2018）在美国芝加哥召开。会议上公布了DECLARE-TIMI 58研究，这是目前规模最大的评估达格列净对2型糖尿病患者心血管事件预防的有效性及安全性研究。该研究表明：相较于安慰剂组，达格列净10mg/d治疗组显著减少糖尿病患者的心衰住院风险，但并未减少患者的MACE事件风险；达格列净10mg/d的安全性及耐受性良好。
DECLARE-TIMI 58研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估达格列净对2型糖尿病患者心血管的安全性和有效性。该研究共计纳入2型糖尿病（T2DM）患者17,160名，其中包括已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病者（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD；n = 6971）和合并多种心血管危险因素（multiple risk factor，MRF）的非ASCVD患者（n = 10,189），按照1:1随机分入达格列净组（10mg/d）和安慰剂组。主要安全性终点为心血管死亡（cardiovascular death，CVD）、心肌梗死或者缺血性卒中的复合事件（主要不良心血管事件，MACE）。该研究采用双重主要疗效终点，包括MACE和CVD、心力衰竭住院治疗（hospitalization for heart failure，HHF）的复合事件，次要疗效终点包括肾脏复合事件（eGFR降低率≥40%至eGFR＜60ml/min/1.73㎡，新发终末期肾病或死于肾脏／心血管疾病）和全因死亡。（图1、图2）
图1.试验设计
图2.数据分析计划
DECLARE-TIMI 58研究为事件驱动型设计，设置为至少1,390名受试者出现MACE终点事件，主要检验以下两点假设：（1）达格列净不增加MACE；（2）达格列净能够降低伴有ASCVD或有MRF的2型糖尿病患者心血管事件的发生率。（图3）
图3.随访流程
DECLARE-TIMI 58研究中17,160名受试者的中位数随访时间为4.2年，其研究结果如下：达格列净组和安慰剂组患者的MACE发生率分别为8.8% vs. 9.4%，其主要安全性终点达到非劣效性检验标准（HR=0.93，95%CI：0.84-1.03，P <0.001）。就其主要疗效性终点而言，两组MACE发生率的差异无统计学意义，但达格列净组患者CVD/HHF的发生率（4.9% vs. 5.8%）明显低于安慰组，达到优效性检验标准（HR=0.83，95%CI：0.73-0.95；P =0.005）。（图4）
图4.达格列净组与安慰剂组主要终点事件发生率比较
值得注意的是在CVD/HHF复合事件中，达格列净组和安慰剂组HHF发生率分别为6.2% vs. 8.5%，其差异有统计学意义；而CVD发生率分别为7.0% vs. 7.1%，其差异无统计学意义。说明达格列净组患者CVD/HHF的发生率明显低于安慰组的主要原因是由于达格列净能够降低因心力衰竭住院治疗患者比例，而不是降低了心血管死亡事件的风险。（图5）
图5.达格列净组与安慰剂组各终点事件发生率比较
两组次要疗效性终点结果如下：达格列净组患者肾脏事件发生率显著低于安慰剂组（4.3% vs.5.6%，HR=0.76; 95% CI：0.67-0.87，P ＜0.001）；但两组全因死亡率无显著性差异（6.2% vs.6.6%，HR=0.93；95% CI 0.82 - 1.04，P =0.20)。（图6）
图6.达格列净组与安慰剂组次要终点事件发生率比较
在ASCVD患者中，达格列净组和安慰剂组患者的MACE发生率分别为13.9% vs.15.3%（HR=0.90；95%CI：0.79-1.02，P =0.99)；MRF的非ASCVD患者中，其MACE的发生率分别为5.3%vs.5.2%（HR=1.01；95%CI：0.86-1.2，P =0.25），两组比较差异均无统计学意义。此外，在CVD和HHF方面，达格列净在不同亚组中的疗效相近似。（图7）
图7.亚组分析
在试验过程中，达格列净组患者出现严重低血糖、急性肾损伤或者膀胱癌者明显低于安慰剂组；两组患者在截肢、骨折、低血容量和过敏的发生率上差异无统计学意义；而达格列净组患者酮症酸中毒发生率明显高于安慰剂组(0.3% vs. 0.1%，P =0.02)，并且生殖系感染发生率也较安慰剂组明显升高（0.9% vs. 0.1%，P <0.001）。总体来说，达格列净的安全性可以得到肯定，并且患者一般可良好耐受。（图8）
图8.关键安全性事件发生率比较
