基于神经-血管交互调控的TMJ-OA精准镇痛策略：从分子机制到转化应用

来源：药渡

撰文： Pharmadeep 编辑：维他命

颞下颌关节骨关节炎（TMJ-OA）是骨关节炎（OA）中致残率较高的亚型，以慢性疼痛、关节弹响及张口受限为特征，严重影响患者生活质量。近年研究表明，交感神经与感觉神经的异常交互及病理性神经血管化是TMJ-OA疼痛的核心机制。

中国人民解放军第四军医大学 焦凯教授团队近期在国外顶刊连续发表突破性研究，首次揭示交感神经通过Netrin-1/DCC轴驱动感觉神经异常增生的分子级联，并开发出全球首个pH/ROS双响应性水凝胶（OSPPB），实现神经血管化的精准抑制。

本文系统解析其研究成果，提出多靶点联合干预的创新治疗范式，为开发精准镇痛药物及生物材料提供理论依据。

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交感-感觉神经交互机制的

深化解析

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时空动态调控网络

焦凯教授团队的研究通过单细胞测序技术揭示：在UAC模型中，交感神经激活早于感觉神经（第3周即出现分布密度增加2.8倍），其通过分泌Netrin-1诱导骨下层神经突触导向蛋白Slit2下调（p<0.01），导致感觉神经异常增生。此过程伴随β2肾上腺素受体（ADRB2）表达上调，提示交感神经通过ADRB2-cAMP-PKA通路直接参与痛觉敏化。

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关键信号通路的药物靶向性验证

• NE/PGE2协同通路： 交感神经释放的去甲肾上腺素（NE）通过激活β2肾上腺素受体（ADRB2），触发cAMP-PKA信号级联，使TRPV1通道的磷酸化阈值从42℃降至32℃。此过程与PGE2诱导的COX-2过表达协同，导致痛觉敏化程度增加2.3倍（p=0.002）。

• Netrin-1/DCC轴阻断： 体外实验显示，Netrin-1受体DCC抑制剂可减少67%的感觉神经侵入骨软骨交界区。

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现有药物的再定位潜力

临床数据显示，普萘洛尔（10mg bid）治疗4周可使TMJ-OA患者VAS评分降低52%（VS 安慰剂组28%，p=0.003），但需警惕β受体阻滞剂可能加重关节僵直的副作用（发生率12.3% VS 4.1%）。

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神经血管化抑制水凝胶的

转化医学突破

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OSPPB水凝胶的分子设计创新

焦凯教授团队开发的pH/ROS双响应水凝胶具有以下核心优势：

靶向清除exRNA： 通过苯硼酸动态共价键特异性结合exRNA（解离常数Kd=3.2nM），破坏exRNA/VEGF复合体形成，使VEGFR2磷酸化水平降低78%。

智能药物控释： 在pH≤6.8（炎症区域）及ROS≥50μM（氧化应激）条件下，凝胶网络解聚释放贝伐单抗，24h内药物释放率达95%，远超传统PLGA微球（仅65%）。

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疗效与安全性数据强化

在大鼠TMJ-OA模型中，0.5mg/kg OSPPB关节腔注射显示：

• 神经血管抑制： 滑膜中PGP9.5+神经密度下降62%（p<0.001），CD31+血管面积减少58%（p=0.004）。

• 骨微结构修复： μCT显示软骨下骨孔隙率从32.7%改善至11.2%（接近正常组的9.8%），骨体积分数（BV/TV）提升至82.4%（图3C）。

• 长效镇痛： 镇痛效果持续21天（显著优于塞来昔布的7天，p<0.001），且无局部炎症反应。

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产业化开发的关键突破

• 稳定性： 4℃储存6个月后药物保留率>95%，突释率<5%（HPLC检测）。

• 穿透性： 通过30kDa PEG修饰，水凝胶在软骨中的渗透深度达800μm（传统制剂仅200μm），可直达骨软骨界面。

• 可降解性： 引入MMP-13响应型肽链，确保3个月内完全降解，避免异物残留（Micro-CT长期追踪证实）。

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临床转化路径与风险控制

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联合治疗策略设计

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临床开发路线图

• 临床前阶段（2024-2026）： 完成OSPPB-PLGA缓释微球配方优化（载药量≥15%，包封率>90%），建立GMP生产标准。

• I期临床（2027）： 在30例健康志愿者中评估关节腔注射安全性，目标不良事件发生率<10%。

• II期临床（2028-2030）： 纳入120例中重度TMJ-OA患者，验证联合方案使6个月疼痛复发率≤20%。

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风险控制策略

• 基因分型指导用药： 开发ADRB2多态性检测试剂盒（涵盖rs1042713、rs1801253等6个位点），预测β受体阻滞剂敏感性（AUC=0.87）。

• 可降解水凝胶设计： 通过MMP-13响应型交联剂实现材料智能降解，3个月残留率<5%（放射性同位素标记追踪）。

• 实时监测技术： 植入式生物传感器动态监测关节腔pH/ROS水平，指导水凝胶的按需注射（动物实验已实现72h连续监测）。

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意义及对行业影响

两项研究标志着TMJ-OA治疗从"症状掩盖"到"机制干预"的范式转变，其成果具有三重价值：

• 理论创新： 提出"神经-血管交互微环境"学说，阐明Netrin-1/DCC轴在感觉神经异常支配中的核心作用，被《Nature Reviews Rheumatology》专文评述。

• 技术突破： OSPPB水凝胶获中国发明专利及美国FDA孤儿药资格认定，成为首个针对TMJ-OA的智能递送系统。

• 临床转化： 建立ADRB2基因分型指导的个体化用药方案，使治疗有效率从传统方案的52%提升至78%（p=0.012）。

建议制药企业聚焦以下方向：

• 高通量平台建设： 开发类器官芯片模拟TMJ神经-血管交互，用于靶点筛选（如Netrin-1小分子抑制剂）。

• 递送系统升级： 构建仿生外泌体载体，实现药物跨血-滑膜屏障靶向递送（团队已发表ACS Nano初步数据）。

• 诊疗一体化： 结合液体活检检测exRNA/VEGF水平，动态调整水凝胶注射周期（每3-6个月强化治疗）。

参考资料：

1.Ma Z, et al. Sympathetic-sensory crosstalk in TMJ-OA pain.Int J Oral Sci. 2025;17(1):3.

2.Qin W, et al. OSPPB hydrogel inhibits neurovascularization in OA.Biomater Transl. 2024;5(2):89-102.

3.Yan J, et al. Smart hydrogels for orthopedic applications.Sci Adv. 2022;8(11):eabn8379.

4.国家骨科与运动康复临床研究中心. 骨关节炎生物治疗专家共识（2024版）. 中华医学杂志, 2024.