【独家】非酒精性脂肪性肝炎新药研发（上篇）

未被满足的临床需求和现有治疗药物概况

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是氨基转移酶（转氨酶）水平异常的最常见原因，已经超过慢性丙型肝炎感染而成为慢性肝病和肝硬化的最常见病因。 特别是在最近二十年来，其患病率一直在稳步上升，也间接反映出了肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗的普通人群数量的上升。据估计，NAFLD已影响到30%的普通人群和60-80%的2型糖尿病患者。

在NAFLD中，包括伴有少量炎症的偶发性肝脂肪变性的一系列情况，同样被界定为非酒精性脂肪性肝（NAFL），NAFL也是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的非进展性亚型。NAFL被许多专家认为是“代谢综合征新的组成部分”，而NASH则是需要早期干预的进展形式。 一般认为，NAFL属于良性病程，而15~20％的NASH患者则进展为肝硬化。然而最近的研究表明不仅仅NASH，NAFL同样可以进展为纤维化。 一项研究表明，NAFL患者进展为1期纤维化需要超过14.3年时间，而NASH患者仅需要7.1年。高血压和低天冬氨酸氨基转移酶（AST）与活检时丙氨酸氨基转移酶（ALT）的比例均与纤维化的进展相关。

虽然数种生物标志物和成像技术可以帮助区分NAFL和伴有纤维化的NAFLD，但NAFL和NASH之间只能通过活检确定。 此外，NASH是发展成为肝细胞癌（HCC）的主要危险因素。NAFL发展NASH的病理生理学是复杂的，目前尚不被完全了解。

目前还没有FDA批准用于治疗NASH的药物。

一线治疗方案是生活方式的改变，特别是调整饮食习惯和运动。 但NAFLD患者应遵循的饮食类型目前尚无普遍共识。但是建议增加ω-3脂肪酸和健康食品（例如水果和蔬菜）的摄入量。在NAFLD患者中还建议减少饱和脂肪，碳水化合物和甜味饮料（包括果糖）的摄入量。美国肝病研究协会（AASLD）建议NAFLD患者减轻3-5％的体重以改善脂肪变性，甚至减轻高达10％的体重以改善坏死性炎症。然而，这些目标可能只会有轻微的改善，并且可能需要额外的减肥行动才能表现出显著的效果。减肥对于许多患者来说是很难实现和维持的，因此迫切需要开发药物治疗选择。

几项研究中报道了NAFLD的长期研究结果，这些结果表明：

（1）NAFLD患者死亡率高于空白对照组。

（2）心血管疾病是最常见的死因。

（3）NASH的肝脏相关死亡率较高。

因此，NASH的预防和逆转已被广泛关注。目前关于NAFLD新药的研究领域包括导致改变与胰岛素抵抗、脂肪生成、脂肪变性、脂肪性肝炎和纤维化有关的系统性靶点。

3.1 维生素E和吡格列酮

具有里程碑意义的PIVEN临床试验评估了维生素E和吡格列酮的疗效。随机分组了247名无糖尿病的NASH受试者。（1）吡格列酮的每日剂量为30mg；（2）维生素E的每日剂量为800IU；（3）安慰剂组，为期96周。

本研究的主要终点是NASH组织学特征的改善，特别是NAFLD活动评分（NAS）。次要终点包括血清ALT和AST水平的降低，肝脂肪变性和小叶炎症的降低以及NASH的识别率。

研究结果表明：

（1）与安慰剂相比，维生素E的NAS评分改善率高（43％vs. 19％），而吡格列酮的改善没有差异。

（2）维生素E和吡格列酮对全部次要终点都有显著意义。

尽管这项试验显示出对NASH组织学特征有所改善，但维生素E的临床应用受到缺乏对NASH长期影响的了解以及对其他患者群体（例如糖尿病和已知肝硬化患者）研究的限制。另外吡格列酮是应该谨慎使用的，因为其不良反应包括即使停用药物后的体重增加，这会抵消患者的减肥所付出的努力。

3.2淫羊藿酸

胆汁衍生物淫羊藿酸（OCA），是Farnesoid X核受体激活剂。

在NASH治疗（FLINT）试验中接受了Farnesoid X受体配体药物的测试。在这项为期72周的多中心临床试验中，283名非肝硬化NASH患者被随机分组，每天接受OCA 25mg或安慰剂。

主要终点是中心评分的肝组织学改善，这种改善包括NAS至少下降2分，而且从基线到治疗结束时未出现纤维化恶化。根据24周计划中期分析，ALT出现相对-24％的变化（p = 0.0024），其中64例患者终止了治疗。110名OCA患者中有50％（45％）治疗后活检显示出NAS评分的改善; 而与安慰剂组109例中的23例（21％）显示出改善相比，具有显著差异（P=0.0002）。然而两组之间最终的NASH结果没有差异。OCA治疗组显示甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇升高以及HDL的轻度降低，因此有必要进行长期监测。另外，OCA组有23％的患者报告出现瘙痒。

虽然肝组织学改善提供了令人鼓舞的结果，但长期的影响仍是未知的。但随着OCA的停用，肝酶的改善作用发生倒退。这表明为了获得OCA的治疗效果，长期给药是必要的。因此有必要进一步评估，以确定长期有效性，安全性和耐受性。

3.3己酮可可碱

几项小型研究评估了己酮可可碱对肝脏组织学的影响。在其中一项研究中，每天给予NASH患者己酮可可碱1200mg，持续1年。与使用安慰剂相比，发现脂肪变性和小叶炎症具有统计学意义的显著改善。

另一项试验也证实了己酮可可碱具有脂肪变性和细胞膨胀的改善作用（p

3.4 小结

AASLD指南建议减肥作为一线治疗方案。每天800 IU的维生素E是NASH的非糖尿病患者的一线治疗方案，但不推荐用于糖尿病、非肝脏活检证实、肝硬化或隐源性肝硬化的NAFLD患者。吡格列酮可用于经活检证实NASH的非糖尿病患者治疗，但长期安全性尚未确定。