2024ASH会议在即，来自
复旦大学附属中山医院刘澎教授团队
开展的一项关于“
伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（IRd）对比硼替佐米联合来那度胺和地塞米松（VRd）治疗新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的长期疗效和安全性探索”（摘要号：5159）
被大会收录，本期，我们特邀刘澎教授就该研究进行访谈，内容整理如下。
刘澎教授采访视频
Q1：多年来，MM治疗领域发展迅速，新药和新的治疗手段不断涌现，能否请您谈谈对目前多发性骨髓瘤治疗领域的看法？
刘澎教授：
多发性骨髓瘤（MM）是一种源于骨髓中浆细胞恶性转化的克隆性血液疾病，在造血系统疾病中，其发病率在血液肿瘤中居于第二位。鉴于中国社会老龄化进程的逐步加深，中国MM患者的发病率呈日益上升的趋势。
在治疗方面，自上世纪中叶以后，MM的治疗主要依赖于以烷化剂为代表的细胞毒药物，辅以激素疗法。然而，在此种治疗方案下，患者的中位生存期仅能达到3~4年。至90年代至2000年间，自体造血干细胞移植技术的应用，提高了MM患者的长期生存。此后，随着沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的问世，患者的生存期更是得到了大幅度的延长。在蛋白酶体抑制剂领域，新药研发持续不断，伊沙佐米、卡非佐米等新型药物相继涌现。同时，在免疫调节剂方面，泊马度胺等新药的研发也为患者提供了治疗选择。此外，免疫治疗作为新兴的治疗领域，亦逐渐崭露头角，其中CD38单克隆抗体、以BCMA及GPRC5D为靶点的ADC药物、单抗、CAR-T细胞疗法以及双特异性抗体等新型治疗方式，正逐步改变着MM的治疗格局。在这些创新性治疗方式的加持下，MM患者的长期生存状况得到了显著的改善。对于标危患者而言，其预期生存期已可延长至8~10年，甚至更长。
展望未来，随着新药研发的不断进步，我们相信MM患者的治疗前景将愈发乐观。
Q2：您如何看待蛋白酶体抑制剂药物在MM治疗的地位和价值？
刘澎教授：
在MM的创新药物体系中，蛋白酶体抑制剂占据着举足轻重的基石地位。这类药物的主要作用机制在于抑制泛素-蛋白酶体信号通路，导致细胞内多泛素化标记的蛋白质积累，最终触发细胞凋亡过程。自首个蛋白酶体抑制剂硼替佐米问世以来，MM患者的生存状况已发生显著改善。
目前的国内外权威治疗指南中，无论是针对初治患者还是复发难治性患者，
蛋白酶体抑制剂被一致推荐为组成化疗方案的基石药物。该类药物能够与免疫调节剂或免疫治疗药物（如单克隆抗体）进行联合应用，以发挥协同治疗效果。
对于初治患者，可采用皮下注射或口服药物进行诱导缓解治疗；而对于复发的患者，则存在静脉制剂可供选择，以实现有效的挽救性治疗。此外，在针对高危患者的维持治疗阶段，部分国外知名医疗中心也推荐使用蛋白酶体抑制剂作为维持治疗药物。
尽管随着创新药物的不断涌现，治疗选择日益丰富，但蛋白酶体抑制剂依然保持着其作为治疗骨架和基石的地位。
Q3：由刘教授您领衔的中国团队也在此次ASH上发表了“IRd对比VRd治疗中国新诊断多发性骨髓瘤患者”的摘要，能否请您为大家简单的介绍一下研究内容和结果。
刘澎教授：
硼替佐米是第一个进入临床的蛋白酶体制剂，很长时间以来，硼替佐米联合来那度胺和地塞米松（VRd）是一线标准治疗方案。然而，硼替佐米在临床应用中有两个主要的安全性考虑：一、
硼替佐米为注射方式应用，老年患者对这种应用方式的耐受性可能不足
；二、
硼替佐米存在较明显的周围神经毒性
。在这种情况下，口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的出现就能够解决这两个问题。
由伊沙佐米、来那度胺和地塞米松组成的IRd方案是一个全口服、耐受性比、较好的一线和复发难治性MM患者的治疗方案。由于国际上关于VRd和IRd三药方案对比的研究证据不足，我们中心就启动了这项真实世界研究，以探索 IRd和VRd在真实世界情况下的疗效对比。
本研究分析了从2017年1月至2023年3月期间来自6家中心接受两种治疗方案的MM患者的数据，主要研究终点是无进展生存（PFS），次要研究终点包括总缓解率（ORR）和安全性。
共86例患者接受IRd全口服方案治疗，107例患者接受VRd注射方案治疗。从数据来看，两种治疗方案的ORR、PFS和OS没有显著的统计学差异。但相对来看，
IRd组中双打击或三打击高危患者的PFS似乎有更明显的获益趋势
。此外，
IRd组中有64%的患者能够进入维持治疗阶段，而VRd组进入维持治疗阶段的患者不到46%
，凸显出全口服方案在长期持续治疗过程中的优势。
从安全性角度看，
接受IRd方案治疗的患者，最常见的不良反应（AEs）是淋巴细胞减少、低钾血症和腹泻；而接受VRd治疗的患者，最常见的AEs是周围神经病变。
IRd组中分别有6例（7.0%）和8例（9.3%）发生3/4级血液学AEs和3/4级非血液AEs；而VRd组中3/4级血液学AEs和3/4级非血液AEs的发生率分别是17.9%和15.9
，可以看出全口服治疗方案在安全性方面更容易耐受，更优异。
刘澎教授：
在这项研究中，IRd与VRd方案治疗NDMM具有相似的PFS、OS和ORR，但值得注意的是，对于双重/三重打击高危患者，IRd方案似乎有PFS的获益趋势。同时，接受IRd方案治疗的MM患者的3/4级AEs和周围神经病变的发生率明显少于VRd方案。
真实世界研究可以认为是随机临床研究的一个有益补充，因为在真实世界环境中，一半以上的患者（包括高龄MM患者）不符合临床研究的入组条件，因此临床研究的数据往往不能够在真实世界中得到重复。
在本项研究中，采用全口服IRd治疗方案的患者群体，其
中位PFS达到45个月
，相比之下，TOURMALINE-MM2临床试验中报告的中位PFS为35.3个月。这一对比结果显示，在真实世界环境中，针对高龄且脆弱的患者群体，全口服治疗方案不仅实现了与临床试验中VRd注射类方案相当的PFS，甚至更长。因此，
在真实世界环境中，对于相对脆弱、耐受性差的MM患者，全口服方案能够提供与VRd注射类方案（包括其临床试验数据）相仿乃至更优的生存预后。
同时，安全性也得到很好的保证。
我们推荐，在高龄、脆弱的MM患者中，一线优先考虑应用全口服治疗方案，以期达到更佳的疗效与更好的安全性。
