非典型T细胞有哪些且其在肿瘤中扮演了怎样的角色？| Cancer Cell | 评论

Basic Information

• 英文标题：Breaking the mold: Unconventional T cells in cancer therapy
• 中文标题：打破常规：癌症治疗中的非典型T细胞
• 发表日期：10 March 2025
• 文章类型：Commentary
• 所属期刊：Cancer Cell
• 文章作者：Yan-Ruide Li | Lili Yang
• 文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610824004458

Para_01

1. 非典型T细胞，包括不变自然杀伤T（iNKT）细胞、伽马德尔塔（γδ）T细胞和粘膜相关不变T（MAIT）细胞，在先天性和适应性免疫中发挥重要作用。
2. 这些细胞迅速响应肿瘤，并影响肿瘤微环境（TME）。
3. 对它们生物学理解的最新进展以及新型治疗方法的发展，突显了它们在癌症免疫治疗中的潜力。
4. 本文将评估该领域中的这些进展和转化可能性。

Main text

Para_01

1. 非典型T细胞代表了一类特殊的T淋巴细胞，与常规T细胞的区别在于它们独特的T细胞受体（TCR）组成、非经典抗原识别机制以及独特的功能特性。
2. 主要的非典型T细胞亚型包括不变自然杀伤T（iNKT）细胞、γδ（γδ）T细胞和粘膜相关不变T（MAIT）细胞。
3. 这些细胞的特点是具有独特的TCR，包括MAIT和iNKT细胞中的半不变TCR，以及γδ T细胞中的γδ TCR（表1）。
4. 与主要识别由主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的肽类抗原的常规αβ T细胞不同，非典型T细胞利用替代的抗原呈递分子。
5. 例如，iNKT细胞识别由CD1d呈递的脂质抗原，V delta 2（Vδ2）γδ T细胞识别由BTN3A1/BTN2A1呈递的磷酸化抗原，而MAIT细胞识别由MR1呈递的微生物衍生的核黄素衍生物（表1）。
6. 这些细胞广泛分布于各种组织中，使它们能够对更广泛的病原体和细胞应激作出快速且灵活的免疫反应。

Para_01

1. 非典型T细胞因其能够连接先天性和适应性免疫反应而与众不同。
2. 这些细胞通过TCR信号传导和天然杀伤受体（NKR）的激活对感染和与肿瘤相关的改变作出快速反应。
3. 此外，它们通过细胞因子分泌促进常规T细胞和B细胞的激活，从而支持长期、抗原特异性的免疫反应。
4. 几个特性使非典型T细胞成为癌症治疗特别有希望的选择（图1）。
5. 这些特性包括强大的抗肿瘤能力、多种针对肿瘤的机制、高效地浸润实体瘤以及调节免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的能力。
6. 此外，它们降低引发移植物抗宿主病（GvHD）的风险，增强了同种异体使用的适用性，使它们成为现成细胞疗法的理想候选者。
7. 临床试验已经启动，以探索嵌合抗原受体（CAR）工程化的非典型T细胞的潜力，这些细胞来源于自体和同种异体来源，用于癌症治疗（表2）。
8. 这些经过CAR修饰的非典型T细胞有望解决传统CAR-T疗法的局限性，特别是在实体瘤中，传统的CAR-T方法效果较差。
9. 本文评论了基于非典型T细胞的癌症疗法的令人兴奋的进展，重点介绍了新型生物标志物的识别、创新的基因工程技术以及生产这些细胞的前沿生物技术。
10. 此外，我们还强调了与非典型T细胞疗法相关的有前景的临床结果，突显了它们在癌症免疫疗法中建立新前沿的潜力。

图片说明 ◉ 非典型T细胞在癌症治疗中的独特特征 ◉ 非典型T细胞及其CAR工程衍生物表现出几个独特的特征，使它们成为癌症治疗的有希望的候选者。 ◉ 这些细胞充当先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，使它们能够迅速对肿瘤作出反应，同时协调适应性免疫反应。 ◉ 它们的多功能性在于它们能够通过多种途径识别和杀死肿瘤细胞，包括T细胞受体（TCR）和自然杀伤（NK）受体，这使它们能够针对广泛的癌细胞。 ◉ 此外，非典型T细胞表现出强大的肿瘤浸润能力，能有效地定位到发炎或癌症组织，这通过直接作用于肿瘤微环境（TME）增强了它们的治疗潜力。 ◉ 它们还通过抑制免疫抑制细胞（如骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs））来调节TME。 ◉ 重要的是，它们对移植物抗宿主病（GvHD）的抵抗力使得异体现货疗法成为可能。 ◉ 这些细胞可以大量生产，并用于多个患者，而不需要个体化准备。 ◉ 此外，基因工程允许表达嵌合抗原受体（CAR），增强它们对癌细胞的特异性。 ◉ 还可以引入细胞因子或免疫调节分子（IMM），以进一步增强它们的抗肿瘤活性。

iNKT cells: Recent advances in cancer therapy

iNKT细胞：癌症治疗的最新进展

Para_01

1. 早期策略旨在增强内源性iNKT细胞的功效，包括静脉注射α-半乳糖基鞘氨醇(αGC)和αGC脉冲抗原呈递细胞。然而，由于患者体内iNKT细胞数量有限以及αGC在人体内的快速消耗，临床效果并不理想。
2. 尽管存在这些挑战，iNKT细胞具有独特的特性，如强大的抗肿瘤活性、通过TCR和NKR介导的杀伤机制实现的多种肿瘤靶向机制、有效的实体瘤浸润能力以及调节肿瘤微环境的能力。
3. 这些特性使它们成为开发嵌合抗原受体工程化iNKT(CAR-iNKT)细胞疗法的有希望的候选者。
4. 临床前和临床研究已经证明了CAR-iNKT细胞的强大抗肿瘤功效和广泛的肿瘤靶向能力。
5. 这包括针对CD19+淋巴瘤和白血病的CAR-iNKT细胞、1针对B细胞成熟抗原(BCMA)+多发性骨髓瘤的CAR-iNKT细胞2以及针对GD2+神经母细胞瘤的CAR-iNKT细胞3,4。

Para_02

1. 最近的一项I期临床试验使用自体GD2靶向IL-15增强的CAR-iNKT细胞治疗复发/难治性神经母细胞瘤的儿科患者，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全特性。
2. 未观察到剂量限制性毒性，客观缓解率为25%（3/12），包括两个部分缓解和一个完全缓解。
3. 这项首次人体研究突显了CAR-iNKT细胞作为治疗平台的前景，但需要进一步优化细胞产品。
4. 潜在的改进措施包括选择具有高CD62L+ CAR-iNKT细胞群体的供体，这些群体与体内扩张强劲和改善的临床结果相关，以及敲除BTG1基因，该基因已知在T细胞从初始状态到效应状态转变过程中起调节作用。
5. 此外，除了IL-15外，还探索了其他免疫增强分子如IL-12，以促进持久且偏向Th1型的CAR-iNKT细胞而不诱导功能耗竭。

Para_03

1. iNKT细胞的另一个独特特征是它们的TCR识别非多态分子CD1d，这可以防止它们诱导GvHD。
2. 这一特性使得iNKT细胞及其CAR工程衍生物成为治疗癌症的现成同种异体细胞疗法的理想候选者。
3. 在最近的一项临床试验（NCT00840853）中，研究人员开发了用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的同种异体靶向CD19的CAR-iNKT细胞。
4. 这些CAR-iNKT细胞使用短发夹RNA敲低β2微球蛋白和CD74进行工程化改造，从而消除了HLA-I/II表达并降低了宿主T细胞介导的异种排斥的风险。
5. 这些工程化的同种异体CAR-iNKT细胞耐受性良好，并在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者中表现出客观反应，即使在低剂量水平下也是如此。

Para_04

1. 除了源自PBMC的CAR-iNKT细胞产品外，李等人利用临床指导的培养方法，开发了来自基因工程造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的异体CAR-iNKT细胞。
2. 在这项临床前研究中，研究人员成功生成了多种具有不同CAR结构的CAR-iNKT细胞产品，靶向各种抗原，并使用CD28或4-1BB作为共刺激域。
3. 这些异体CAR-iNKT细胞在多种肿瘤模型中表现出强大的抗肿瘤功效，包括多发性骨髓瘤、白血病、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和肝细胞癌（HCC）。
4. 值得注意的是，这些CAR-iNKT细胞还选择性地耗竭了TME中的免疫抑制细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），并通过CAR/TCR/NKR介导的三重靶向机制杀死肿瘤细胞来对抗肿瘤免疫逃逸。
5. 这些异体CAR-iNKT细胞表现出高安全性，因为它们不会引起可检测到的GvHD或细胞因子释放综合征（CRS）。
6. 此外，这些细胞维持了一种稳定的低免疫原性表型，使它们能够抵抗异体排斥。
7. 这项研究代表了在高产量和纯度下生成异体CAR-iNKT细胞的重要进展，为其在癌症治疗中的转化和临床应用提供了强有力的支持。

Para_05

1. 在同种异体细胞治疗的背景下，宿主介导的异种排斥是实现同种异体细胞长期持久性和有效治疗效果的重大问题。
2. Rotolo 等人的研究显示，未经编辑的同种异体 iNKT 细胞可以在不需要高强度预处理的情况下持续超过 78 天，并且在主要组织相容性复合体不匹配的犬类受体中保持功能活性。
3. 这一发现支持了将未经编辑的同种异体 iNKT 细胞（包括 CAR-iNKT 细胞）作为治疗难治性疾病（如癌症）的通用可及平台的潜在应用。
4. 尽管这种持久性的机制尚未被彻底研究，但作者推测低剂量全身照射可能增强 iNKT 细胞的异种耐受作用，并促进 αGC 载脂质体的摄取，从而促进同种异体环境中一致的 iNKT 细胞激活和稳定的植入。
5. 这项研究为人类同种异体 iNKT 细胞产品的过继转移提供了关键见解，这些细胞也可能具有对宿主介导的异种排斥的内在抵抗力。

γδ T cells: Unlocking their potential in cancer therapy

γδ T 细胞：解锁它们在癌症治疗中的潜力

Para_01

1. γδ T 细胞由于其内在的肿瘤对抗能力和在异基因设置中的良好安全性，已成为癌症免疫治疗的一个有希望的候选者。
2. 这些细胞的特点是表达 NK 受体和由 γ 和 δ 链组成的 TCRs。
3. 与传统的 αβ TCRs 不同，γδ TCRs 能够识别一系列不依赖于 MHC 分子的肿瘤抗原，从而降低了 GvHD 的风险，并支持它们在异基因细胞疗法中的应用（表 1）。
4. 一项涉及 174 名接受异基因造血干细胞移植以治疗血液恶性肿瘤患者的临床研究显示，γδ T 细胞和 MAIT 细胞水平较高与急性 GvHD 发病率较低相关，这表明这些细胞群体可能对预防 GvHD 发展具有保护作用。

Para_02

1. γδ T 细胞疗法主要利用两种 γδ T 细胞亚型：V delta 1（Vδ1）和 Vδ2。
2. 这些亚型各自具有独特的组织分布和 TCR 配体（表 1）。
3. Vδ1T 细胞主要存在于上皮和粘膜组织中，并表达由 Vδ1 链和六个潜在 V 羽毛链之一（Vγ2、3、4、5、8 或 9）组成的 TCR。
4. 这些 Vδ1 TCR 可以识别应激诱导配体，如 MHC-I 链相关基因 A 和 B、分化群 1（CD1a-d）、MR1 和热休克蛋白。
5. 然而，许多配体仍未被鉴定。
6. Vδ2T 细胞主要存在于循环系统中，主要表达 Vγ9Vδ2 TCR。
7. 这一特性使它们能够对恶性细胞内磷酸抗原水平升高作出反应，这些细胞的甲羟戊酸途径存在失调。