作为细胞的代谢中心，线粒体被比作 “能量工厂”，通过有氧呼吸大量产生ATP来供给细胞和机体需求。而在细胞质中由葡萄糖经糖酵解生成的丙酮酸是线粒体用以产能最核心的“燃料”。丙酮酸能够很容易地通过线粒体的第一道屏障线粒体外膜，但嵌于线粒体内膜上的膜蛋白复合物——
线粒体丙酮酸载体
（
MPC
）
，却是丙酮酸进一步进入线粒体内部基质的唯一通道。MPC属于溶质载体超家族
（SLC）
，负责将丙酮酸运输至线粒体基质内
【1,2】
，
使其作为主要碳源参与三羧酸循环，从而促进ATP的生成为细胞和机体提供能量，并为各种生物合成途径提供底物
【3
】
。丙酮酸代谢联系了糖、氨基酸和脂肪酸代谢等多个最重要的细胞能量代谢途径
【3
】
，发挥着核心纽带作用。而MPC的丙酮酸转运活性被证实与癌症、Ⅱ型糖尿病、神经退行性疾病及其他多种代谢紊乱相关疾病密切相关，研究表明MPC是治疗相关疾病的重要靶点
【5】
。
2025年3月19日，西湖大学
马丹
团队与
吴旭冬
团队合作在
Nature
杂志上在线发表题为
Structures and mechanism of human mitochondrial pyruvate carrier
的研究论文。作者通过单颗粒冷冻电镜技术解析了人源MPC不同构象状态下的高分辨率三维结构，
首次完整呈现了MPC在底物转运过程中的整体构象变化，揭示了MPC的底物转运与活性抑制机制。
MPC底物转运的“交替开放”模型
作者获得了MPC处于朝向线粒体外开放、闭合及朝向线粒体内开放三种构象状态的高分辨率三维结构，揭示了MPC 在丙酮酸运输过程中的“交替开放”机制
（图1）
：朝向线粒体外开放的构象使底物结合位点暴露于膜间质一侧，使丙酮酸能够与MPC结合，膜间质一侧的弱酸性环境能够协同丙酮酸的结合诱导MPC发生构象变化达到具有闭合构象的中间态，而后朝向线粒体内开放并暴露底物结合位点，使丙酮酸得以释放。可以看到，一个参与底物结合口袋形成且高度保守的赖氨酸残基，在朝向线粒体外开放且未与底物结合的状态下，侧链指向线粒体外，在闭合或朝向线粒体基质开放的构象中发生了向线粒体基质一侧的明显摆动，很可能在底物结合与转运过程中起着重要作用，而文中底物转运实验的结果也证实了作者这一猜测。
图 1. 三种构象下的结构完整呈现底物转运过程中MPC的整体构象变化
MPC转运活性的通用抑制机制
研究团队还对已知的 MPC 抑制剂 UK5099 的识别和抑制机制进行了深入研究。UK5099 结合的 MPC冷冻电镜结构显示，该抑制剂分子从基质侧结合到丙酮酸结合口袋，从而阻断了底物运输路径
（图2）
。该文作者还固定UK5099的口袋，赋予口袋组成氨基酸残基侧链一定柔性，模拟其他6种已知抑制剂分子与MPC的结合，发现所有分子都与UK5099具有类似的MPC结合方式，即将亲水的基团插入口袋深处与亲水残基形成极性相互作用，而抑制剂的疏水部分则被稳定在口袋下方的疏水区域
（图 2）
。MPC转运活性具有通用抑制机制对基于结构开发MPC的抑制剂分子具有重要的指导意义，这意味着关乎抑制剂分子对MPC抑制效果的两个关键特征已经锁定。
图2. MPC与不同抑制剂分子的结合
西湖大学的这项研究成果对人源线粒体丙酮酸载体的三维结构和功能机制进行了深入的解读，同时也为靶向 MPC 开发相关疾病的新型治疗策略奠定了基础。
值得一提的是，
2025年3月5日，美国斯坦福大学
冯亮
团队
（文章共同第一作者为何峥和张建秀）
在
Nature
杂志上在线发表题为
Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism
（线粒体丙酮酸转运蛋白的结构及其抑制机制）
研究性论文，团队利用冷冻电镜
（cryo-EM）
技术
解析了人源MPC
（小于30kDa）
的多种构象状态，揭示了其底物结合和小分子抑制机制。这一成果为深入理解MPC功能机制和设计靶向药物奠定了分子基础
（详见BioArt报道：
Nature | 冯亮团队解析人源线粒体丙酮酸转运蛋白的结构及其小分子抑制机制
）
。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08873-8
制版人： 十一
1 Bricker, D. K. et al. A mitochondrial pyruvate carrier required for pyruvate uptake in yeast, Drosophila, and humans.
Science
337, 96-100, doi:10.1126/science.1218099 (2012).
2 Herzig, S. et al. Identification and functional expression of the mitochondrial pyruvate carrier.
Science
337, 93-96, doi:10.1126/science.1218530 (2012).
3 Gray, L. R., Tompkins, S. C. & Taylor, E. B. Regulation of pyruvate metabolism and human disease.
