2024年2月16日
医麦客新闻 eMedClub News
近日，Krystal Biotech发表的病例简报宣布，基因疗法Vyjuvek的眼药水配方已经恢复了一名13岁男孩Antonio的视力，该男孩患有遗传性营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。在三个月内，Antonio总共接受了19次Vyjuvek治疗，经裂隙灯检查和光学相干断层扫描的评估，Antonio的角膜上皮完全愈合。在治疗的第八个月，影像学检查确认没有发现角膜瘢痕、复发或其他异常的迹象，并表现出更好的视力，达到20/25，干预后眼压和视网膜完整性也恢复正常。而在治疗前，Antonio出现慢性伤口，手部和手指有蹼，右眼最佳矫正视力为 20 / 40，左眼为 20/ 80，裂隙灯检查发现两眼有瘢痕组织。
这是第一次对角膜进行基因治疗，同时也是第一次以眼药水的形式进行基因治疗。此次研究将推动研究者进一步激发Vyjuvek促进角膜上皮愈合的潜力，以治疗患有眼球表面受累的DEB患者。若是Krystal在未来将Vyjuvek滴眼液推入商业化，会极大改善DEB患者因病致盲的状况，这对于减轻患者的痛苦和其家庭负担产生意义重大。同时，基因疗法的治疗形式也将更加多样化。新型AAV载体发现与衣壳改造
提高非肝组织特异性的靶向策略
双AAV载体的工艺开发与临床应用
AAV载体大规模生产的创新之路
神经退行性疾病的基因治疗进展
体内基因编辑疗法的递送策略
眼科基因治疗的差异化创新
基因治疗从遗传疾病到代谢疾病
新型载体介导的基因疗法创新
AAV载体用于癌症免疫治疗
大片段 DNA 高效定点插入或置换
基因编辑工具的底层创新与安全性
表观遗传技术的应用前景
大疱性表皮松解症（EB）是一种遗传性疾病，由于患者的COL7A1基因突变，负责将皮肤层固定在一起的VII型胶原蛋白产生功能障碍，导致EB患者的皮肤就像蝴蝶翅膀一样脆弱，轻轻碰触，甚至走路的压力都会导致皮肤和黏膜起疱、破溃和脱落，随之而来的就是剧烈难忍的疼痛和皮肤漫长的恢复期。绝大多数为婴儿期开始发病，人们形象地叫他们“蝴蝶宝贝”。患者的皮肤及眼睛、口腔和食道等黏膜反复创伤溃烂，需要经常换药包扎，痛苦万分而且终生无法痊愈，因此EB也被称为人类最痛苦的疾病之一。由于患皮肤癌的风险增加，他们的预期寿命可能会缩短。目前还没有可以治愈EB的方法，现有疗法主要集中在控制症状和预防并发症两个方面，包括伤口护理、疼痛管理和营养支持。全球首款外敷、可重复使用基因疗法，
一经上市2月斩获6千万
2023年5月，美国FDA经核准的Vyjuvek用于治疗6个月及以上的EB患者，使其成为市场上有史以来成为首款外用基因疗法，也将是首个治疗皮肤病的基因疗法，还是首款可以重复给药的基因疗法。Krystal Biotech公布的2023 年Q3业绩：截至第三季度末，首款治疗「蝴蝶宝贝」基因疗法VYJUVEK在美国2023年8月正式销售，2个月的净产品收入为860万美元（约6147万元人民币）。Vyjuvek是一款针对导致EB的根源性遗传突变的基因疗法，它利用一种经过基因改造的无害的病毒载体，将两个具备正常功能的COL7A1基因拷贝直接递送至患者的皮肤细胞中，该基因编码产生VII型胶原蛋白（COL7），可以形成将真皮与表皮结合的锚定蛋白纤维。有了健康的COL7蛋白，患者的细胞可以帮助皮肤开始愈合，并使其不那么容易起水泡或继续开裂，从而预防二次伤害的发生。
与其他基因疗法相比，Vyjuvek稍有不同。首先，它是一款外用的“现货型”局部基因疗法——用注射器将药物滴在伤口上便可进行给药，无需提前在体外进行细胞改造再回输至患者体内。由于皮肤细胞更新频率很高，其他基因疗法的“一次治疗终身治愈”理念并不适用于皮肤病治疗，因此EB患者的基因治疗需要定期补充健康的基因拷贝，而Vyjuvek的局部外用给药方式便于进行重复给药，对于患者生活质量的改善立竿见影。
▲ Vyjuvek作用机制 图片来源：Krystal Biotech官网
除了给药方式之外，Vyjuvek的递送方法也有别于市场上已有的基因疗法。由于COL7A1基因片段过大，基因疗法常用的腺相关病毒载体不再适用，因此科学家们开始寻找运载能力更强大的载体。最终，他们选择了1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它的运载能力比腺相关病毒载体大30倍左右。通过基因工程修饰，科学家们让这款载体对人体安全有效，临床试验的积极结果，证明了该载体的可行性。
▲ HSV-1载体 图片来源：Krystal Biotech官网
大标拯救蝴蝶宝宝、
多款产品即将破茧成蝶、迎接上市
Vyjuvek并不是唯一有望被用于临床治疗的EB疗法，还有两家公司基因疗法候选产品值得关注，分别是Abeona的基因校正表皮片EB-101和Castle Creek Biosciences的自体基因疗法FCX-007。这三个公司的候选基因疗法都针对由COL7A1基因突变引起的EB。Abeona研发的EB-101疗法是一种自体COL7A1基因校正表皮片，把基因疗法与细胞疗法结合在一起，将COL7A1基因插入到患者自身的皮肤细胞（角质形成细胞）中，再将这些工程化后的细胞送回患者体内，通过促进COL7胶原蛋白的产生来帮助EB患者伤口愈合，并通过使用逆转录病毒载体稳定整合到分裂的靶细胞基因组中，实现长期基因表达。在3期临床试验中，EB-101取得了积极结果，显著改善了RDEB患者的大型慢性伤口的愈合与疼痛程度。▲ 关键3期VIITAL试验疗效结果（图片来源：参考资料[4]）基于此，2023年末，美国FDA已受理了pz-cel（EB-101）的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，将PDUFA目标日期为2024年5月25日，有望为患者提供又一种治疗选择。
新锐公司Castle Creek Biosciences也正在开发EB疗法，该公司在2022年5月获得了1.128亿美元的增持优先股融资，以支持该公司完成隐性营养不良型EB的体外候选基因疗法FCX-007的3期临床试验。同EB-101的工作原理类似，FCX-007从患者身上获取皮肤成纤维细胞后，在体外利用慢病毒载体导入表达COL7蛋白的转基因，在体外进行扩增后再将这种改造后的细胞注射到患者的局部病灶中，促进皮肤症状的缓解。▲ 图片来源：Castle Creek Biosciences官网
成纤维细胞是Castle Creek Biosciences个性化基因治疗平台的基础，该公司的自体成纤维细胞技术，通过无创方式获得患者皮肤活检组织，使用in-house生产设备，用第3代自失活慢病毒载体转导成纤维细胞来表达想要的蛋白质，将细胞扩增后皮内注射到疾病部位，在该区域表达靶蛋白。近年来，基因疗法在罕见病领域取得了不少进展，为尚无有效治疗手段的罕见皮肤病提供了一种解决疾病根源的新思路，并且可以有效缓解疾病症状，极大提高患者的生活质量。目前，在皮肤病基因治疗领域种，已有1款产品Vyjuvek顺利上市大卖，EB-101距离上市也近在咫尺，FCX-007也顺利迈入三期。期待未来有更多基因疗法获批上市，为罕见病患者带来更多治疗选择。
