川大/成都大学ACS Nano：自调节Cu2+/木犀草素释放的双网络复合水凝胶促进慢性感染伤口愈合

慢性伤口 常见于糖尿病、周围血管疾病和自身免疫性疾病，伤口的感染会阻碍愈合。传统敷料如纱布等可缓解症状，但效果有限。水凝胶因其 高含水量 和 适宜的机械性能 ，在伤口护理中展现出巨大潜力，但针对愈合的不同阶段需要开发具有特定功能的 自适应智能水凝胶敷料 。

铜离子（ Cu ²⁺ ） 在伤口愈合中扮演关键角色，具有抗菌和促进血管生成的特性。铜离子抗菌通过改变细胞膜、 DNA结构、细胞代谢和酶活性实现。 铜离子 血管生成则通过激活铜依赖性酶、稳定 HIF-1α和激活VEGF等因子促进。然而，抗菌和血管生成所需的铜浓度不同，需精确控制。 铜补充过量 可能引起 氧化应激 。 铜离子交联聚合物链 可实现铜的均匀分布和调节释放，以适应伤口床的化学环境。感染性伤口初期呈酸性，随着愈合过程， pH值逐渐升高至碱性，最终恢复正常。pH敏感铜交联水凝胶能在 感染期释放铜离子抗菌 ，在 增殖期促进血管生成 。

木犀草素 (Luteolin) 作为一种黄酮类化合物， 具有显著的抗炎和抗氧化特性 ，能有效清除 ROS，抑制NFκB信号通路，调节炎症介质表达，并 下调 p-STAT3和上调p-STAT6表达来影响M1/M2巨噬细胞极化。然而，其低溶解度和生物利用度限制了在伤口治疗中的应用。

四川大学 蒲雨吉 /成都大学 潘晴晴 研究团 队开发了一种复合水凝胶 GSC/PBE@Lut，具备 自我调节 铜离子和木犀草素释放的能力， 以促进 慢性伤口愈合。该水凝胶通过 光交联 和 铜交联 技术制备，能在炎症期快速释放铜离子抗菌，增殖期缓慢释放促进血管生成。木犀草素纳米颗粒的加入实现了 pH和ROS响应 性 释放 。在小鼠感染伤口模型中， GSC/PBE@Lut展现了优异的治疗效果，证实了智能水凝胶在慢性伤口治疗中的应用前景。 该工作以 “ A Double Network Composite Hydrogel with Self-Regulating Cu ²⁺ /Luteolin Release and Mechanical Modulation for Enhanced Wound Healing ”为题于202 4 年 6 月发表于《 ACS Nano 》上。

【 制备方法 】

1. ROS敏感单体TBA的合成：

l 将甲基丙烯酰氯 滴入 4-羟甲基苯硼酸松醇酯和Et3N的DCM溶液中。 室温下搅拌至反应完成，通过薄层色谱观察。

l 通过旋转蒸发去除 THF，粗产物在乙醚中沉淀三次， 可得 TBA单体。

2. 木犀草素纳米颗粒 (PBE@Lut)的制备：

l 将共聚物和木犀草素溶解在 DMF中，然后逐滴加入去离子水，形成纳米颗粒。

l 通过透析法（ 48小时）去除未结合的木犀草素，得到载药纳米颗粒。

3. 复合水凝胶的制备：

l GelMA溶液（5.0%，w/v）与LAP（0.15%，w/v）和不同浓度的SA（1.5%，0.8%，0.4%，和0.2%；w/v）在365 nm紫外光下照射2分钟形成GSx水凝胶。

l 将 GSx水凝胶浸入不同浓度的CuCl ₂ 溶液中 30分钟，形成GSxCy水凝胶。

l 在 UV照射前将PBE20@Lut纳米颗粒加入GelMA溶液中，形成GSxCy@Lut水凝胶。

【 文章亮点 】

1. 创新材料设计： 开发了一种新型的复合水凝胶 GSC/PBE@Lut，具备自我调节铜离子(Cu ²⁺ )和木犀草素(Luteolin)释放的能力，以及 根据伤口愈合阶段 调节机械性能的 智能响应 。

2. 双网络结构： 通过光交联的明胶甲基丙烯酸酯 (GelMA)和Cu ²⁺ -海藻酸钠的 配位交联 ，制备了具有 双网络结构 的水凝胶 (GSC)，这种结构有助于提高水凝胶的 机械强度 和 稳定性 。

3. pH和ROS响应性： 水凝胶展现了 pH和ROS响应性 ，能够在 感染期 快速释放 Cu ²⁺ 以 抗菌 ，在 增殖期 缓慢释放以 促进血管生成 。

4. 药物控释系统： 木犀草素纳米颗粒 (PBE@Lut)的加入，提供了 抗氧化 和 抗炎活性 ，通过 pH和ROS响应机制实现药物的控制释放。

5. 抗菌和促进愈合的双重效果： GSC/PBE@Lut水凝胶不仅具有显著的 抗菌效果 ，还能 促进细胞迁移、血管生成和胶原蛋白沉积 ，加速伤口愈合过程。

6. 多模式治疗策略： 该水凝胶结合了抗菌、抗氧化、抗炎和促进血管生成等多种功能，为慢性伤口愈合提供了一种 多模式治疗策略 。

示意图：复合水凝胶 GSC/PBE@Lut的制备示意图

图 1： PBE@Lut NPs的合成、表征及体外药物释放