蒋煜，国家食品药品监督管理总局药品审评中心
副主任药师，主要从事化学药品药学技术审
国家食品药品监督管理总局于2015 年调整了化学药品注册分类。
本文分析了我国仿制药概念的变更情况，比较了新旧法规对仿制药定义、注册程序、技术要求的异同，并与国外药监部门的监管要求进 行了比较。
与2007 年版法规相比，新法规对仿制药的定义、申请程序等均发生了明显变化，对仿制药的限定条件更为严格和准确，仿制药概念的适用范围有所扩大。
新法规结合当前我国药品研发的现状，进一步精简 了药品注册申报程序。在技术要求方面，保持与国际通行的标准相同，体现了全程控制、质量源于设计、风险控制等理念。法规的变化将对仿制药的研发和注册申请产生深远的影响。
我国仿制药概念的变化我国对仿制药的概念来源于2001 年发布的《中华人民共和国药品管理法》以及 2002 年发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例》，管理法及其实施条例提出了已有国家标准药品的概念。国家食品药品监督管理局于2002 年发布( 已废止) ，并于 2007 年修订的《药品注册管理办法》中，明确药品注册申请包括新药申请、仿制药申请等分类，其中新药指未曾在中国境内上市销售的药品。仿制药是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品。
按上述分类原则，产品是否在境内上市是区分、判定仿制药的标准。改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基( 或者金属元素) ，改变给药途径的制剂，以及改变国内已上市销售药品的剂型不改变给药途径的制剂，均属于新药的范畴。按照国务院以及国家食品药品监督管理总局于2015 年对化学药品注册分类的重新修订，见表 1
新旧法规下，仿制药概念的适用范围、限定条件等发生了以下显著变化:
①被仿对象改变。原法规未明确被仿对象，新法规指出必须将原研药品作为被仿对象，即参比制剂。
②仿制药概念的适用范围改变。原法规将已在国外上市但尚未在国内上市的药品划分为 3 类新药。新法规将其划分为仿制药中的第一种情况，即仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。相应而言，新法规扩大了仿制药概念的适用范围。
③仿制药的限定条件更为严格。原法规对仿制药的规格、适应证、用法用量等内容未做明确限定。新法规要求，仿制品的剂型、规格、适应证、给药途径以及用法用量等必须与原研药品一致。
新法规扩大了仿制药概念的适用范围，基本上将原属于 3 类的新药划归仿制药范围。
按照原注册管理办法，国内企业在研发国外已上市国内尚未上市的药品( 以化合物为准) 时，由于常见既缺少参比制剂，也缺少原研制剂的质控信息，导致不同企业研制、申报的同一制剂出现晶型、溶出行为、其他制剂特性( 如脂质体的粒径、表面电位、体外释放度等) 并不一致的现象，不同企业进入临床试验以及批准上市的样品质量并不完全一致，但是这些产品的临床试验设计基本相同，产品的通用名称、说明书等也完全一致，无法体现出产品的个体差异。
原法规对于“同”和“改良”无法区分，新法规将上述申报情况区分为仿制药和改良型新药，对于仿制药，强调了 “同”，严格要求其质量和疗效应与原研药品一致，减少了不同企业在仿制相同产品时，产生质量差异传递的可能性。
另外，对于在原研药品基础上，将结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化的产品，归为“改良”型新药，且要求具有明显临床优势，即需要针对不同的改良形式，有针对性地设计临床试验，因此，对于此类申报，需要充分体现其“改良”和“差异性”。
目前，欧美各国药监部门对仿制药的定义、申报程序、评价要求等管理方式存在一定差异。
美国联邦法典( U． S． Code)将仿制药定义为与参比药物( ＲLD) 具有相同的药物活性成份、剂型、规格、给药途径、说明书、质量、适应证等特性，并且与参比药物生物等效。
欧盟药物管理局( EMA)对仿制药的定义如下: 与参比制剂具有相同的活性成分( 不考虑所使用的赋形剂) 和剂型，与参比制剂的生物等效性通过恰当的生物利用度研究得到证实。
某个有效成分的不同的盐、酯、醚、异构体、异构体混合物、复合体或衍生体应视为同一有效成分，除非它们在有关安全性和/或有效性的属性方面有较大不同。在上述情形下，申请人须提供证明某已核准有效成分的各种盐、酯或衍生体的安全性和/或有效性的附加信息。各种速释口服制剂应视为同一药物剂型。如果申请人能证明仿制药达到相关详细指引中定义的相关标准，则无需进行生物利用度研究。
相比较而言，美国对仿制药的定义最为狭窄，甚至要求与参比药物的外形一致，例如，对片剂刻痕的要求。欧盟对仿制药的定义相对比较宽泛，对于各种速释口服制剂，均视为同一药物剂型进行管理。我国新旧法规对仿制药概念的适用范围，与欧美均有一定差异。
按照 CFDA 2007 年版《药品注册管理办法》，仿制药概念的适用范围与美国相似，但对规格以及外形等未做严格限定，对规格合理性的判断是符合临床用法用量; 与欧盟比较略为狭窄，对于改剂型品种，以及某个有效成分的不同的盐、酯、醚等，均归为新药管理。
新版法规对新药和仿制药的范围进行了重大调整，将改剂型、改酸根和盐基的产品，仍作为新药管理; 将申报已在国外上市国内尚未上市的产品，即属于原法规 3 类的新药，改为仿制药管理，与欧美相比，扩大了仿制药概念的适用范围。
另外，在 2007 年版注册管理办法基础上，将仿制药规格的要求收紧为与原研药品一致，与 FDA 的要求相当。
国外药监部门对仿制药注册和审评程序的异同各国在不同的历史发展阶段，结合当时对药品研究、管理的认识发展，针对仿制药的注册程序、技术要求等制定了不同的管理法规。
FDA在1962 年以前，对于仿制药的申请仅要求提交公开发表的文献资料，以证明药品安全，并未要求提供相应的研究资料。
1962 年在“反应停”事件以后，提出了简化新药申请( abbreviated new drugapplication，ANDA) ，允许申报仿制药时，可使用FDA 已经通过并公布的原研药的安全性和有效性数据、以及通过药效研究实施方案所进行的审评和批准信息，无需提交全面的临床研究资料，只需证明仿制药与原研药具有生物等效性。
美国国会在 1984 年通过了《Hatch-Waxman 法案》，即《药品价格竞争和专利期修正案》( Drug Price Competition and Patent Term Ｒestoration Act) 。该修正案在美国联邦食品、药品和化妆品法案基础上，增加了 505( j) 章，即针对仿制药注册申请的管理内容，减免了仿制药临床前动物毒理试验和人体临床研究项目。
目前，对于仿制药，可按 ANDA 程序申报。对于与上市产品活性物质相同，但发生改变的情况，例如: 与参比药物相比，改变剂型、规格、给药途径、适应证、用法用量等; 改变盐基、酯以及复合物等; 以及申报品种与参比药物( ＲLD) 不具有生物等效性等情况时，在进行上市注册申报时，需按照新药申请程序( NDA) ，即 505( b) ( 2) 进行申报。对按 ANDA 程序和505( b) ( 2) 程序申报的药物，FDA 在申报程序、技术要求等方面，均有不同的政策设置。
目前，欧美以及日本对于仿制药的注册程序基本类似。对于需进行 BE 试验的仿制药，申请人需先完成前期的药学研究，以及 BE 试验之后，向药品监管部门提出注册申请，上述各国均将 BE 试验视为仿制药注册申报前的研究内容，未有特殊的管理程序。
对于无需进行 BE 试验的仿制药，申请人在完成药学研究后可直接提出注册申请。FDA 于 1990 年成立仿制药部，包括一个标签和项目协助室、3 个药学审评室以及 2 个生物等效性审评室。在接收到仿制药申请后，将通过立卷审查对资料的完整性和可接受性进行确认，获得通过后，同时启动药学、生物等效性以及说明书标签的审评工作。
并且，FDA 将启动相关的 cGMP 评估和检查。图 1 为 FDA 对仿制药的研发和注册申报的简略流程图 ( 节略了补充完善资料的相关程序) ，EMA和日本的研发即注册程序与之类似，在某些细节略有差异。
CFDA2007 年版《药品注册管理办法》对于仿制药的注册申请程序如下: 药监部门首先需对申报资料进行形式审查，并进行研制现场核查和生产现场检查，符合规定后，方可将审查意见、核查报告、生产现场检查报告及申报资料一并送交并开展审评工作。
对于需进行 BE 试验的产品，如口服固体制剂，在技术审评通过后发给《药物临床试验批件》，申请人在获得临床试验批件后，向承担 BE 试验的药物临床试验机构伦理委员会提交试验方案并进行伦理审查，在开展并完成 BE 试验后，再次提出上市申请，即常规的两报两批注册程序。对于无需进行 BE 试验的产品，在技术审评通过后发给药品批准文号。
上述注册申报程序将现场检查前置，在确认申报的仿制药研究数据的真实性以及产品具备工业化生产能力后，再开展相应的技术审评工作; 对于需进行 BE 试验的仿制药采取两报两批的注册程序，是药监部门基于当时国内多数企业研究水平相对有限、且部分研究数据存在真实性问题的基础上，为保证产品质量，以及保护受试者的安全性，所采取的两个质控措施。按原法规对仿制药进行注册申请的程序见图2。
与 2007 年版《药品注册管理办法》相比，新的注册管理法规大幅调整了仿制药的注册申报程序。对于需进行 BE 试验的仿制药，将化学药的 BE 试验由审批制改为备案管理。
采取 BE 备案管理的仿制药，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与原研制剂相一致。
值得注意的是，新法规要求仿制药的剂型、规格应与原研制剂相一致。对于规格不一致的情况，新法规认为归属于对已上市产品的规格进行优化，属于改良型新药，需证实具有明显临床优势，不能按照仿制药的程序进行申报。
对于仿制药，由于未被满足的临床需求以及过饱和的市场供给现象同时存在，新法规在注册流程方面进行了分类管理。
对于临床急需的仿制药，新法规增加了优先审批程序，如儿童用药; 老年人特有和多发疾病用药; 列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品; 使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药; 在中国境内用同一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查等药品注册申请，均可提出加快审评申请; 对于生产供应能力已远超临床使用需求的药品注册申请，新法规拟发布并不断更新《限制类药品审批目录》，在程序设置上限制大量重复申请。
对属于 BE 备案管理范围的仿制药，注册申请人需按照技术指导原则完成相应的药学研究且与原研制剂药学等效之后，将 BE 试验方案提请药物临床试验机构伦理委员会进行伦理审查，然后在 CFDA“化学药 BE 试验备案信息平台”( www. chinadrugtrials.org.cn) 进行备案，填写相关备案信息。
备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等内容。
在完成 BE 试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出相应药品注册申请。
备案管理要求中指出，在生物等效性试验期间，应保证生物等效性试验样品所用原料药的生产地址、合成起始原料以及中间体的来源、合成路线及工艺、生产设备、原料药质量控制要求等与商业化生产一致，保证生物等效性试验样品的生产地址、处方、工艺、原辅料质控要求、生产设备与商业化生产制剂一致。
如果在生物等效性试验期间上述内容发生改变，或者因其他原因需要重新开展生物等效性试验，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。此时，注册申请人需重新完成相应的药学研究，重新备案，并使用发生变更后的产品再次开展生物等效性试验。为了加强对 BE 试验品种的管理，并且有助于数据溯源，对于同一个品种申请多次备案的情况，在首次申请的备案号下，生成按序排列的子备案号。
对于不符合生物等效性备案管理公告的仿制药，存在以下几种情形:
①无需进行 BE 试验的产品，可按《药品注册管理办法》直接提出上市申请，在技术审评通过后发给药品批准文号。例如: 注射剂、溶液剂、雾化吸入剂等剂型。
②需进行 BE 试验，但是不满足备案管理规定的仿制药，新法规建议仍按照两报两批的程序进行申请和审评审批。主要是一些风险相对较高的产品，包含以下几种情况:
( a) 放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品;
( b) 细胞毒类药品;
( c) 不适用 BE 试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品;
( d) 不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行 BE 试验药品;
( e) 注册申请人认为 BE 试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。
对于以上五种类型药物，公告指出，如果采用备案方式进行的 BE 试验，在提出注册申请时，将不会获得受理。在对仿制药进行研发时，通常需在文献和/或试验的基础上对已上市产品的质量概况( QTPP) 以及关键质量属性 ( CQA) 进行调研或研究，以尽可能使仿制药的处方工艺与原研制剂保持一致。
但是，多数情况下无法保证二者处方工艺一致，如无法获知已上市产品的工艺信息，无法获得已上市产品所用的辅料，或者需要规避专利等，此时需要重新设计仿制药的处方工艺。
例如: 对于某缓释制剂，原研制剂采用亲水性凝胶骨架片，为规避专利，仿制药改为其他缓释片，如不溶性或者溶蚀型骨架片，或者膜控型缓释制剂，此时注册申请人如果评估认为 BE 试验可能存在潜在的安全性风险，可按《药品注册管理办法》，按两报两批的程序进行申请。
或者，即使采用与原研产品相同的处方工艺，注册申请人经评估认为 BE 试验可能存在潜在的安全性风险，也可采用以上申请程序。
③需采用临床试验验证与参比制剂质量和疗效一致的药品。例如全身起效的透皮制剂、脂质体、微球微囊注射制剂、缓释植入制剂等特殊制剂。
按新法规，对于不符合生物等效性备案管理规定的仿制药，仍应按药品注册管理办法进行注册，研究及申请的程序见图2。
2005 年至今，CFDA 针对化学药物以及仿制药的质量控制特点，在仿制药药学研究、手性药物质量控制研究、制剂研究、质量控制分析方法研究、杂质研究、溶出度研究、残留溶剂等方面发布了多个技术指导原则，中国药典也发布或更新了多个技术指导原则。
在进行仿制药研究时，可按照国家食品药品监督管理总局发布的相关指导原则和国际通行技术要求与原研药进行全面的质量对比研究，以保证与原研药质量的一致性。
在参比制剂的选择方面，CFDA 于 2007 年发布的已有国家标准化学药品研究技术指导原则中要求，如原研厂家生产的制剂已在我国上市，一般首选原研厂产品作为参比制剂; 如不能获得原研厂产品，可以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研厂产品作为参比制剂; 也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品作为参比制剂。
BE 备案管理要求参比制剂应尽可能选择原研产品，或与拟申报制剂给药途径相同的其他原研制剂。例如，原研产品为氨氯地平片，新法规实施前国内已有氨氯地平胶囊上市，如果其他申请人仿制氨氯地平胶囊时，所选用的参比制剂应为原研的氨氯地平片，而非改剂型的氨氯地平胶囊，除非国内已上市的氨氯地平胶囊被纳入了参比制剂目录。
在批量方面，对于需进行 BE 试验的受试制剂，中国药典 2010 年版附录药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则中要求应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，对批量未做明确。
中国药典 2015 年版将其修订为受试药品应来自一个不少于生产规模 1 /10 的批次，或者十万单位，两者中选更多的，除非另外说明理由。考虑到不同企业生产设备存在差异，以及生产工艺可放大的实际情况( 通常情况，相同设备相同工艺条件下生产规模难以放大至 10 倍) ，BE 备案管理中的要求为: 生物等效性试验用样品的生产规模应在拟定的商业化生产线和生产设备上生产，处方，生产工艺、生产设备应与商业化生产一致。
对于生产规模较大或较小的情况，例如设备产能达百万片/批或小于十万/批的情况，可根据生产设备调整 BE 试验受试制剂的生产批量，即以固定生产线和生产设备的方式来管理生物等效性试验样品的生产规模。
由于仿制药的安全有效性评价基础是建立在对已上市产品的研究和认识之上，因此在质量研究思路方面，首先应求证仿制药与已上市产品在质量上的“一致性”或“等同性”。
对于需进行 BE 试验的产品，BE 试验样品与参比制剂的含量差异不能超过 ±5% ，在多种溶出介质中的溶出曲线应相似，基因毒性杂质应不得超过参比制剂，大于鉴定限度的杂质应与参比制剂相同，如有差异，应降至鉴定限度以下，或者按《化学药物杂质研究技术指导原则》，并参考国外发布的杂质研究的相关技术指导原则进行充分的研究和阐述，提供充分的文献和/或试验依据。对于其他类型的仿制药品，可以参考进行研究。
在充分证实质量“一致性”或“等同性”的基础上，对于无需进行 BE 试验或者临床试验的仿制药，可直接申请生产。对于其他仿制药，分别需开展相应的 BE 试验或者临床试验。对于原注册分类 3 的新药，原法规要求进行人体药动学研究和至少 100 对随机对照临床试验，多个适应证的，主要适应证的病例数应不少于 60 对。新法规要求需与原研药进行生物等效性研究并按国际通行技术要求开展临床试验，如果未能与原研药进行对比研究，应按照创新药的技术要求开展研究。
CFDA 参考人用药品注册技术要求协调会( International Conference onHarmonization of Technical Ｒequirements for Ｒegistration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 所发布的通用技术文件( common technical document，CTD) ，于 2015 年发布了仿制药注册申请 CTD 格式申报资料的撰写要求。针对不同情况的仿制药，在完成相应的药学研究和/或 BE 试验和/或临床试验后，可参考以上要求撰写仿制药的申报资料，并提出注册申请。
仿制药在新法规中的定义、申请程序以及技术要求等方面均发生了明显变化，上述变化将对仿制药的研发和注册申请产生深远的影响。
在新法规中，再次强调了申请人的主体责任，要求按照国际通用规则制定注册申请规范，严格按照规定条件和相关技术要求申请。
仿制药的限定条件更为严格和准确，即必须与原研药品具有相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量，不一致的规格属于改良型新药范围，该变化将有助于规范对同一产品多个规格的研究和申报，避免对同一产品不同规格的无序申报状态。
新法规对于仿制药概念的适用范围进行了扩大，将仿制境外上市但境内未上市原研药品界定为仿制药，有效避免了该类药物在研发和申请时，与原研产品存在质量差异的潜在可能性。另外，新法规也认可按创新药的技术要求开展临床研究，避免了无法获得原研药时延误对此类产品的开发和申请的现象。
新法规在原发布的相关技术指导原则基础之上，进一步强调了对参比制剂的要求，即必须以原研制剂作为参比制剂。
新法规进一步精简了需进行 BE 试验药品的注册申报程序。对于属于 BE 试验备案管理范畴的药品，将原两报两批的注册申报程序改为备案程序，考虑到研发过程中存在调整处方工艺并多次进行 BE 试验的现实性，进行了相应的备案程序设计，上述措施有效缩短了口服固体制剂的研究和注册时间。
因部分申请人的研究不够规范和科学，在按原程序进行注册申请时，未能获准进行 BE 试验。在备案管理程序下，为了尽可能降低风险，保证药学研究的规范性、科学性以及BE 试验样品的质量，以最大程度保护受试者，在 BE 试验备案信息表中设置了自我评估栏，申请人需评估进行 BE 试验仿制药的立题合理性、剂型、规格设计合理性，并分栏评估处方工艺研究、质量研究、稳定性研究、生物等效性试验等是否符合我国发布的技术指导原则，以及 ICH， FDA，EMA 等机构发布的相关技术指导原则。对于不符合备案规定而开展的 BE 试验，新法规明确将不受理其注册申请。
在完善仿制药分类管理和注册流程的基础上，新法规在内涵上则深入体现了对仿制药进行全程控制、质量源于设计( 仿品种而不是仿标准) 、风险控制等理念，对产品的技术要求与国际通行的标准相同。
值得注意的是，对于不同速释口服制剂，EMA 视为同一药物剂型，如果能证明仿制药达到相关详细指引中定义的相关标准，甚至无需进行生物利用度研究。对上市制剂发生变更的情况，例如变更剂型、规格、处方、用法用量、给药途径等，FDA 设置了 505( b) 2 申请程序。
视药品实际情况，FDA 有权对申请人提交的申报类别进行调整，如将 505( j) 调整为 505( b) 2 程序，或者相反; 在调整程序的同时， FDA 也将视产品的不同情况开展针对性的技术审评。
例如，对某些属于 505( b) 2的口服速释制剂，即所谓的改良型新药，分别视情况批准进行 BE 试验，甚至豁免 BE 试验。FDA 还设置了相应的交流沟通、以及会议讨论等管理程序。
EMA 和 FDA 对仿制药的管理规定，充分考虑到了仿制以及改良型新药研发的多样性，以临床疗效、患者是否获益作为最终的评判指标，体现了针对药物个体性差异进行个性化管理的灵活性。
新法规对仿制药的研发以及监管机构均提出了巨大挑战。目前，制药界尚处于探索磨合阶段，国内监管机构以及相关专家学者针对法规的实施以及技术要求进行了探讨。
对于研发机构，需要尽快适应新法规的要求，规范研发行为、提高研发能力，严格遵循按仿制药的规律开展研究，保证仿制药质量及疗效与原研产品一致。
对于监管机构，有必要借鉴国外的先进管理经验，以增加患者可及性以及可支付性，鼓励竞争为目标，从仿制药的研发、注册、生产、使用、支付、监管的全过程，完善相关法规及其实施细则，发布并更新技术指导原则、参比制剂目录、优先审批程序品种以及限制类药品审批目录、溶出曲线数据库等，引导企业理性、规范、科学地研发仿制药，不断提高我国仿制药的研发水平和质量，为患者服务。
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