脂蛋白(a)
（Lipoprotein(a)，
Lp(a)
）是由低密度脂蛋白(LDL)颗粒与
载脂蛋白(a)
（apolipoprotein(a) ,
apo(a)
）相互作用形成的脂蛋白颗粒。流行病学研究显示，Lp(a)是一种独立的心血管疾病风险因素。约20%的人群血清Lp(a)较高，然而，目前尚无获批用于特异性降低Lp(a)水平的药物。
据
医药魔方NextPharma®
数据库，目前全球仅10款左右开发用于降低Lp(a)水平的药物在研，其中有3个项目进展最快，均已进入III期临床，分别是ASO疗法pelacarsen以及两款RNAi疗法olpasiran及lepodisiran。
5月8日，礼来的科学家团队在Nature杂志报道了
全球首款进入II期临床、可有效降低Lp(a)水平的小分子药物。
Lp(a)的形成分两个步骤
：1）第一步，载脂蛋白(a)通过Kringle IV (
K
IV
) 7和8结构域结合到LDL上的载脂蛋白B-100 (apoB-100)的赖氨酸残基上；2）第二步，载脂蛋白(a)与apoB-100之间形成二硫键，将两个蛋白共价连接起来，生成Lp(a)。
该研究的开展基于一个假设：阻断载脂蛋白(a)的K
IV
7-8赖氨酸结合域
（也即通过与载脂蛋白(a)K
IV
7–8相互作用抑制Lp(a)形成的第一步）
，可能会阻止Lp(a)的形成。在此基础上，研究团队致力于鉴定出能够结合载脂蛋白(a) K
IV
7-8的分子，以抑制载脂蛋白(a)与apoB之间的初始相互作用。
鉴定小分子apo(a)结合剂及Lp(a)形成抑制剂
研究首先鉴定出了LSN3353871。体外实验显示，LSN3353871可破坏Lp(a)的形成（IC50为1.69 µM）。晶体结构分析表明，LSN3353871与K
IV
8氨基酸残基Glu56、Asp54、Tyr62和Arg69相互作用，表明了该分子的特异性。在食蟹猴中，LSN3353871给药导致Lp(a)水平下降高达40%。这些数据提供了一个概念验证，即结合载脂蛋白(a)的赖氨酸结合域的小分子可以抑制体内Lp(a)的形成。
接着，研究团队进一步开发了一个二聚体分子LSN3441732，并证明多个载脂蛋白(a)的K
IV
结构域可以同时被“占据”，从而导致配体分子结合亲和力的改善。此外，研究显示，与单价抑制剂相比，具有多价结合机制的LSN3441732的体外和体内的效力和疗效都有所提高。
左图为LY3473329的化学结构，右图为晶体结构，结合了三个独立的K
IV
8结构域
为进一步利用多价性的优势，科学家团队合成了一个
三聚分子LY3473329
（muvalaplin）。晶体结构分析表明，该三聚体分子能够同时结合三个K
IV
8结构域。在食蟹猴中，LY3473329以剂量依赖的方式降低了100 mg
kg
-1
每日一次(QD)队列中Lp(a)的中位水平，与基线相比降低了71%。这些数据支持LY3473329作为降低Lp(a)水平的有效、特异性口服药物的临床开发。目前，LY3473329已进入II期临床阶段，且是
全球唯一进入临床的抑制Lp(a)形成的小分子药物。
多价性增强了降低Lp(a)的效力：左图为Lp(a)转基因小鼠模型研究，右图为食蟹猴研究
“这些结果提供了一个概念验证，即Lp(a)口服小分子抑制剂有可能成为具有高水平Lp(a)的患者的治疗选择。这些患者具有患动脉粥样硬化性心血管疾病等疾病的风险。”论文作者们总结道。
备注：文中图片均来自Nature。
参考资料：
[1]
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07387-z
[2]
https://www.ionispharma.com/ionis-technology/antisense-pipeline/
[3]
https://www.lilly.com/
