Adv Mater | 武汉大学张先正/陈巍海：工程化生物杂合体干扰ATP-腺苷轴放大ICD介导的肿瘤免疫治疗

iNature · 公众号 · · 2024-07-29 00:00

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免疫原性细胞死亡（ICD）往往会导致腺苷（ADO）的产生和积累，而腺苷则是一种对治疗效果产生负面影响并促进肿瘤发展和转移的副产物。

2024年7月18日，武汉大学张先正及陈巍海共同通讯在 Advanced Materials 在线发表题为“ Interference of ATP-Adenosine Axis by Engineered Biohybrid for Amplifying Immunogenic Cell Death-Mediated Antitumor Immunotherapy ”的研究论文，该研究 开发了一种能够有效激活ICD，同时避免免疫抑制性腺苷产生的新方法。 具体而言，合成ATP响应性ZIF-90负载AB680（CD73抑制剂）形成核心，随后涂敷铁多酚层制备ICD诱导剂（AZTF），通过酯化反应进一步嫁接到益生菌上，得到工程化生物杂交纳米粒Bc@AZTF。

Bc@AZTF可以主动富集肿瘤部位并响应酸性肿瘤微环境，释放AZTF纳米颗粒，从而消耗细胞内ATP（iATP）含量，同时阻断ATP-腺苷轴，减少腺苷的积累，从而减轻腺苷介导的免疫抑制，显著放大ICD效应。重要的是，抗PD-1（αPD-1）与Bc@AZTF协同作用建立了一个协同抗肿瘤免疫网络，增强了免疫治疗效果，还激活了持久的免疫记忆效应，以控制肿瘤的复发和转移，为ICD与腺苷代谢相结合的治疗方式提供了参考。

免疫原性细胞死亡（ICD）是一种特定类型的细胞死亡方式，其特征是释放损伤相关分子模式（DAMP），包括高迁移率基团蛋白B-1（HMGB-1）、钙网蛋白（CRT）和ATP。不幸的是，ICD期间产生的ATP会通过细胞外膜酶CD39和CD73迅速转化为免疫抑制代谢物腺苷，该过程称为ATP-腺苷轴。ATP-腺苷轴是产生腺苷促进肿瘤发展和转移、诱导免疫治疗失败的根本因素。 ATP-腺苷轴介导的腺苷在肿瘤微环境（TME）内的积累能够招募调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSC），促进肿瘤生长和免疫逃避。 此外，腺苷与免疫细胞上的A2AR受体结合，通过抑制树突状细胞（DCs）成熟和限制效应T细胞（Teffs）的杀伤作用导致免疫功能障碍。高水平的腺苷与肿瘤细胞上免疫检查点分子PD-L1的表达增加有关，表明腺苷是免疫检查点抑制剂反应不良的关键诱导剂之一。 因此，开发一种既能有效诱导ICD又能最大限度减少免疫抑制腺苷产生的新策略，对于增强抗肿瘤免疫治疗意义重大。

目前，ICD治疗后TME中腺苷的大量积累促使相关学者探索减轻腺苷介导的免疫抑制的方法。如使用腺苷脱氨酶（ADA）来降低腺苷水平，并利用腺苷受体A2AR抑制剂阻断腺苷功能。 具体来说，CD73是ATP-腺苷轴中的关键限速酶，其高表达与临床结果不良和肿瘤复发风险增加密切相关。 因此，抑制CD73的表达是减轻腺苷介导的免疫抑制的潜在方法，继而增强免疫疗法的有效性。然而，上述方法未能解决腺苷积累的根本原因，大量腺苷是由ICD过程中释放的细胞内ATP（iATP）转化而来的。在ICD期间消耗释放的iATP以阻断ATP-腺苷轴运行来源，同时抑制CD73表达以降低ATP-腺苷轴运行效率，是有效干预ATP-腺苷轴的最佳策略，为放大ICD的治疗效果开辟了新途径。

制备工程生物杂交体干预ATP-腺苷轴并增强ICD治疗效果机制示意图（摘自 Advanced Materials ）

该研究开发了一种工程化生物杂交体，在精确抑制ATP-腺苷轴的同时诱导ICD，以抑制腺苷的免疫抑制作用，提高基于ICD的抗肿瘤免疫治疗效果。 通过一锅组装法合成以ATP响应特性为特征的ZIF-90（ZIF），并封装CD73抑制剂AB680得到AZ纳米颗粒。随后，在AZ纳米颗粒表面涂敷铁多酚涂层，形成ICD诱导剂AZTF纳米颗粒。同时，该研究利用了具有肿瘤靶向能力和潜在免疫原性的细菌，其在推进肿瘤治疗方面潜力巨大。 该研究以4,4′-联苯二硼酸为交联剂，通过硼酸酯键偶联益生菌Nissle1917（Bc），形成生物杂交系统Bc@AZTF。

值得注意的是，Bc@AZTF在缺氧和富营养化肿瘤部位富集和定植明显，并能够响应酸性肿瘤微环境，释放AZTF纳米颗粒。被肿瘤细胞吞噬后，AZTF在遇到iATP时降解，释放Fe ³⁺ 和AB680，同时消耗iATP。随后细胞内GSH将Fe ³⁺ 还原为Fe ²⁺ ，引发与肿瘤过表达H ₂ O ₂ 发生芬顿反应，产生细胞毒性羟基自由基（·OH），诱导肿瘤细胞的ICD。随着AZTF介导的iATP消耗，释放的AB680有效地抑制了ATP-腺苷转化途径，进一步下调了肿瘤内腺苷水平。 双重作用同时减轻了腺苷诱导的免疫抑制，并增强了ICD诱发的免疫反应。

具体而言，强化的ICD促进了DAMP的释放，增强了DC的抗原呈递，继而增强肿瘤特异性细胞毒性T细胞的浸润，有助于肿瘤消除。此外，由于其独特的免疫原性，定植的Bc可以作为先天抗原，促进DC成熟并增强抗肿瘤免疫治疗的效果。该研究通过调节ATP-腺苷轴和减少腺苷产生来增强ICD治疗效果，为改善临床ICD治疗中腺苷相关的不良预后提供了有价值的参考，为抗肿瘤免疫治疗中的代谢调节提供了新视角。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202405673

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