独家 | 叶酸(Folic acid)一致性评价与BE豁免、全球上市制剂处方解析

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       叶酸（folic acid）也叫维生素B9，是一种水溶性维生素；是米切尔（H．K．Mitchell，1941）从菠菜叶中提取纯化的，故而命名为叶酸。有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，人类如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症，对孕妇尤其重要。

       叶酸是人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质，是机体细胞生长和繁殖所必需的物质。在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。叶酸在制造核酸（核糖核酸、脱氧核糖核酸）上扮演重要的角色。叶酸帮助蛋白质的代谢，并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟，是制造红血球不可缺少的物质。叶酸也作为干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）及其它微生物的促进增殖因子而起作用。

pKa值

溶解度

pH依赖性溶解度

PK参数

1. 吸收：叶酸由小肠近端吸收，吸收率从空肠到结肠逐渐下降。

2. 渗透性：CaCo-2细胞的渗透性研究表明，与低渗透性的甘露醇（Papp = 0.5×10^-6cm/s）和高渗透性的咖啡因 Papp = 34×10^-6）相比，叶酸的表观渗透性（Papp）为1.7×10^-6cm/s。

3. 分布与代谢：叶酸在粘膜吸收细胞中不经生物转化而被吸收，并从门静脉进入肝脏（叶酸代谢的主要起始位点）。

4. 排泄：叶酸及其降解产物通过尿排泄（〜62％）被消除，较少程度通过粪便（〜38％）被消除。

全球已上市叶酸速释口服制剂的处方解析

上述具体处方资料（1-75）详见参考文献[2]。

溶出度

       在pH=3，250ml时，D/S比值高出临界值10倍以上，叶酸归为“不可溶性”。

BE豁免结论

       由于叶酸在特定pH范围内并非高溶，其属于BCS II类或IV类。而根据文献报道的渗透性和吸收分数，难以对叶酸进行BCS分类。

       Bellavinha等发表的溶出度研究中，未报道评估其在pH 1.2或4.5的溶出介质中为快速溶解。即叶酸不满足US-FDA，欧洲和WHO的BE豁免指南的相关要求。但德国药监局认为叶酸片（5mg）对公众健康属于低风险，只要处方和生产工艺符合德国官方要求，则允许在没有体外或体内BE研究的情况下进行销售。

参考资料：

[1] 张征, 邱葵, 李兴峰等. 中国食品科学技术学会科普中国百科科学词条评审专家委员会.

[2] Hofsäss M A, Souza J, Silvabarcellos N M, et al. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Folic acid.[J]. J Pharm Sci, 2017.